新型合成阿片类药物N-吡咯烷子基普罗托尼塔赞致死中毒案例的法医毒理学分析

《International Journal of Legal Medicine》：A case of fatal intoxication with the novel synthetic opioid N-pyrrolidino protonitazene

本刊推荐：针对新型合成阿片类物质N-吡咯烷子基普罗托尼塔赞（protonitazepyne）的公共健康威胁，研究人员通过LC-MS/MS技术与标准添加法，系统量化了死者多生物基质中的药物浓度。结果显示该物质在血清中浓度达3.8 ng/mL，其效力约为芬太尼的25倍，被认定为致死主因（毒理学显著性评分3）。本研究为硝唑烯类物质滥用的法医学鉴定提供了关键浓度数据，凸显了新型精神活性物质（NPS）监管的紧迫性。

　　

近年来，非法药物市场涌现出一类结构新颖、毒性极强的合成阿片类药物——硝唑烯（nitazenes）。这类2-苯基苯并咪唑衍生物在20世纪50年代由瑞士制药公司CIBA研发，却因严重的呼吸抑制等致命副作用未被临床采用。然而自2019年起，随着芬太尼在全球范围内被列管，硝唑烯类物质以其高效力、易合成且能规避法律监管的特点，迅速成为新型精神活性物质（NPS）中增长最快的威胁之一。其中，N-吡咯烷子基普罗托尼塔赞（N-pyrrolidino protonitazene，又称protonitazepyne）作为2023年新出现的硝唑烯变体，其体外效力可达芬太尼的25倍，但相关中毒案例的法医毒理学数据极为匮乏。

为明确该物质的致死风险与代谢分布特征，弗莱堡大学法医毒理学中心的Sophia Wrbas团队在《International Journal of Legal Medicine》发表案例研究，报道一例因吸食误标为“protonitazene”的N-吡咯烷子基普罗托尼塔赞导致的青年男性死亡事件。研究人员通过多基质生物样本分析，揭示了该物质在人体内的分布规律与死后重新分布现象，为类似案件的司法鉴定提供了关键参考。

关键技术方法包括：采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术对死者不同时间点采集的血清、心血、股静脉血、肝脏、胆汁及胃内容物等样本进行定量分析；针对复杂基质样本使用标准添加法（SAM）以消除离子抑制效应；通过外标法对尿液及血清样本进行辅助定量。所有样本来源于2023年7月德国一社会救助机构的23岁男性死者，其尸检样本在死后三天采集，另包含一份生前戒毒监测项目的尿液样本及同吸食者的血浆样本。

尸检结果

尸检发现脑水肿、出血性肺水肿、膀胱过度充盈及器官普遍充血等非特异性中毒指征。虽无明确器质性病变，但结合目击者关于死者生前通过电子烟吸食“protonitazene”后出现呼吸浅弱的描述，法医判定死因为非自然性中毒。

毒理学分析结果

除N-吡咯烷子基普罗托尼塔赞外，毒理学筛查还检出普瑞巴林（7.2 μg/mL）、舍曲林（66 ng/mL）、纳洛酮（10.2 ng/mL）、帽柱木碱（mitragynine，11.5 ng/mL）及痕量奎硫平。但这些共摄入物质均未达到中毒浓度范围。通过标准添加法量化显示，N-吡咯烷子基普罗托尼塔赞在死后10小时采集的血清中浓度为3.8 ng/mL，而尸检时（死后三天）采集的心血与股静脉血浓度分别为1.7 ng/mL与0.52 ng/mL，心股血浓度比（C/P比）达2.3，表明存在明显的死后重新分布。该物质在胆汁（32.3 ng/mL）与胃内容物（19.7 ng/mL）中高度富集，提示其通过肝胆处置途径排泄的特征。

讨论与结论

本研究首次系统报道了N-吡咯烷子基普罗托尼塔赞在多生物基质中的浓度分布。其心血浓度（1.7 ng/mL）虽低于文献报道的致死浓度均值（6.9 ng/mL），但鉴于该物质高达芬太尼25倍的效力，即使低剂量亦具致命风险。研究人员根据Elliott等人建立的毒理学显著性评分标准，将其评定为3级（主要死因）。值得注意的是，死者吸食的物质被误标为效力低7倍的protonitazene，这种信息偏差可能导致用药过量。此外，普瑞巴林与帽柱木碱可能通过协同作用加剧中枢抑制。

该案例警示硝唑烯类物质因其高脂溶性、易死后重新分布及检测盲区等特性，对公共卫生与法医实践构成严峻挑战。研究者呼吁加强对此类新兴合成阿片类物质的立法监管、检测技术开发与风险评估，以应对持续演变的药物滥用危机。