综述：乌布利昔单抗治疗复发型多发性硬化患者的疗效和安全性：现有证据与专家观点

本综述系统总结了乌布利昔单抗（ublituximab）——一种新型糖基化工程抗CD20单克隆抗体（mAb）——治疗复发型多发性硬化（RMS）的最新证据。文章基于ULTIMATE I/II期随机对照试验（RCT）及专家会议共识，重点阐述了其通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）实现快速B细胞耗竭的机制、显著降低年复发率（ARR）和磁共振成像（MRI）活动性的高效力，以及可控的安全性（以轻度输液相关反应（IRRs）为主）。其便捷的每年两次、每次1小时的输注方案为RMS管理提供了新选择。

　　

引言

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎性脱髓鞘和神经退行性疾病，其特征是临床残疾随时间逐渐累积。近年来，MS的治疗格局显著扩大，现有超过20种疾病修饰治疗（DMTs）。其中，抗CD20单克隆抗体（mAbs）因其在减少复发、抑制MRI活动以及延缓残疾进展方面的强大效力，已成为有效管理MS的基石。

乌布利昔单抗是一种糖基化工程嵌合mAb，旨在增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），于2022年12月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2023年5月获欧洲药品管理局（EMA）批准，目前适用于成人复发型MS（RMS）患者。

抗CD20疗法治疗MS的原理

抗CD20疗法的原理基于B细胞在MS病理生理学中的关键作用。B细胞通过作为抗原呈递细胞、分泌促炎细胞因子（如白细胞介素-6）以及在CNS内形成类似异位淋巴组织的免疫聚集体等方式参与MS病理。抗CD20 mAbs通过ADCC、补体依赖性细胞毒性（CDC）和直接凋亡等机制耗竭B细胞，从而减少致病性B细胞群。

乌布利昔单抗的药理学

乌布利昔单抗靶向CD20蛋白胞外环上的特定氨基酸残基（155-159和168-171）。其糖基化工程改造的Fc段优化了与FcyRIIIa受体的结合亲和力，从而优先促进ADCC。

乌布利昔单抗通过静脉输注给药，起始剂量为第1天150 mg（输注4小时），第15天给予450 mg（输注1小时）。随后从第24周开始，每24周给予一次450 mg的维持剂量（输注1小时）。预用药包括口服或静脉注射抗组胺药和皮质类固醇。在II期和III期试验中，乌布利昔单抗治疗后24小时内即可观察到CD19⁺ B细胞快速耗竭（减少>95%）。

乌布利昔单抗的疗效

II期随机对照试验

一项48周的II期RCT显示，乌布利昔单抗在RMS患者中诱导了强效且持续的B细胞耗竭（第4周中位减少超过99%）。与基线相比，平均年复发率（ARR）降低了95%，93%的患者在研究期间无复发。MRI活动几乎被完全抑制，第24周和48周均未检测到钆增强（Gd-enhancing）T1病灶，74%的可评估患者在第48周达到无疾病活动证据3（NEDA-3）状态。

III期随机对照试验（ULTIMATE I 和 II）

这两项双盲、双模拟III期RCT比较了乌布利昔单抗与特立氟胺（teriflunomide）在RMS患者中的疗效和安全性。

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  临床结果：两项试验均达到主要终点，与特立氟胺相比，乌布利昔单抗显著降低了ARR（ULTIMATE I：相对降低59%；ULTIMATE II：相对降低49%）。然而，在96周内，两组在12周和24周确认的残疾进展（CDP）方面无显著差异。乌布利昔单抗组显示出更高的12周和24周确认的残疾改善（CDI）率。乌布利昔单抗还与多发性硬化功能复合（MSFC）评分更显著的改善相关。
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  MRI结果：与特立氟胺相比，乌布利昔单抗使每次MRI扫描的Gd增强T1病灶平均数量相对减少97%（ULTIMATE I）和96%（ULTIMATE II），使新发/扩大T2高信号白质（WM）病灶数量相对减少92%（ULTIMATE I）和90%（ULTIMATE II）。然而，两组在脑容量变化方面无显著差异。
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  NEDA-3：乌布利昔单抗组实现NEDA-3的患者比例显著高于特立氟胺组（ULTIMATE I: 44.6% vs 15.0%；ULTIMATE II: 43.0% vs 11.4%）。

事后分析

多项事后分析为乌布利昔单抗的疗效提供了更深入的见解，但需谨慎解读。

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  NEDA-3和NEDA-4：汇总分析显示，乌布利昔单抗在实现NEDA-3方面持续优于特立氟胺，且在各亚组中一致。另一项分析评估了NEDA-4（纳入W24-96期间脑萎缩不超过特定年阈值），结果显示乌布利昔单抗组实现NEDA-4的患者比例也显著更高。
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  高活性RMS患者：在基线年复发≥2次且存在Gd增强病灶的高活性患者中，乌布利昔单抗显示出更强的疗效，ARR、Gd增强病灶和新发/扩大T2病灶均显著减少。
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  初治RMS患者：在初治患者中，乌布利昔单抗同样显示出显著的疗效优势，包括更低的ARR和更高的NEDA-3达成率。在症状出现后3年内开始治疗的患者中，残疾状态量表（EDSS）和MSFC评分的改善更为明显。
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  其他分析：其他分析表明乌布利昔单抗对EDSS及其部分功能系统评分（FSS）有改善作用，对丘脑萎缩有减缓作用（相对减少22%），并能显著降低基于血清的MS疾病活动（MSDA）测试的疾病活动（DA）评分。

乌布利昔单抗的安全性和耐受性

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  不良事件（AEs）：在III期RCTs的汇总分析中，乌布利昔单抗组89.2%的患者报告了至少一次AE。最常见的不良事件包括输液相关反应（IRRs）、头痛、鼻咽炎、发热和恶心。乌布利昔单抗组的严重不良事件（SAEs）（10.8% vs 7.3%）和因AE导致的治疗中止（4.2% vs 0.7%）发生率高于特立氟胺组。乌布利昔单抗组报告了3例死亡事件（肺炎、麻疹后脑炎、异位妊娠后输卵管炎），特立氟胺组无死亡事件。
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  输液相关反应（IRRs）：IRRs是乌布利昔单抗最常见的不良事件，发生率为47.7%，大多数为轻度至中度，且主要发生在第一次输注时（43.3%）。随着后续剂量增加，IRRs频率下降。仅1.1%的患者因IRRs中止治疗。
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  感染：感染发生率在两组间相似（乌布利昔单抗组55.8% vs 特立氟胺组54.4%），多为呼吸道感染。乌布利昔单抗组严重感染发生率略高（5.0% vs 2.9%），最常见为肺炎。未见机会性感染或进行性多灶性白质脑病（PML）病例报告，但随访时间有限。
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  低丙种球蛋白血症和白细胞减少：乌布利昔单抗主要影响免疫球蛋白M（IgM）水平，96周时20.9%的患者IgM低于正常值下限（LLN），IgG低于LLN者为6.5%。淋巴细胞减少症在乌布利昔单抗组更常见（9.7% vs 1.1%）。
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  免疫原性：治疗期间，高达86.5%的乌布利昔单抗治疗患者至少一次检测出抗药抗体（ADAs），中和抗体（NAbs）发生率为6.4%。但ADA的存在未影响B细胞耗竭、疗效或IRRs发生率。
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  肿瘤：乌布利昔单抗组和特立氟胺组肿瘤发生率均很低（分别为0.4%和0.2%）。

长期疗效和安全性：5年开放标签扩展研究

完成96周双盲期后，多数患者进入开放标签扩展（OLE）期。

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  疗效：持续使用乌布利昔单抗的患者ARR在5年内保持低位（第5年为0.020）。从特立氟胺转换为乌布利昔单抗的患者，其ARR在OLE第一年即显著降低（相对降低58.4%）。持续乌布利昔单抗治疗组24周CDP风险显著低于转换组（风险比[HR]=0.612），CDI发生率更高。
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  安全性：OLE期间，乌布利昔单抗 pooled 队列的AE发生率和感染率均低于双盲期。IRRs发生率显著下降。恶性肿瘤发生率极低（0.17事件/100患者年）。血清Ig水平在5年治疗期间保持稳定，Ig水平降低与感染发生率无相关性。截至2024年1月1日数据截止，未报告PML病例。

ENHANCE研究

ENHANCE是一项评估从其他DMT转换为乌布利昔单抗的开放标签研究，旨在探索优化给药方案（对已B细胞耗竭的患者省略初始150 mg剂量；缩短450 mg剂量输注时间至45或30分钟）。初步数据显示这些优化方案可能是安全且耐受良好的。

专家对乌布利昔单抗用于RMS患者的观点

专家认为，乌布利昔单抗凭借其糖基化工程设计带来的强效ADCC、快速B细胞耗竭、高效力以及每年两次、每次1小时的便捷输注方案，为RMS治疗增添了重要选择。它特别适合需要早期强效疾病控制的初治高活性患者，以及对既往DMT反应不佳、耐受性差或存在安全性顾虑的患者。其安全性与抗CD20药物类别特征一致，IRRs可通过预用药有效管理。

然而，其对残疾进展和脑萎缩的影响仍需更长期研究来明确。免疫原性（高ADA发生率）的长期临床意义、在特殊人群（如老年人、有恶性肿瘤史或感染高风险者）中的使用以及其在进展型MS中的作用，均是未来需要进一步探索的领域。真实世界证据和更长时间的随访对于确认其长期疗效和安全性至关重要。