葡萄牙家族性致死性失眠症多代系谱分析揭示发病年龄与病程异质性

《Journal of Neurology》：Pedigree analysis and genetic inheritance of fatal familial insomnia (FFI) in a Portuguese multigenerational family

本刊推荐：为阐明致死性失眠症（FFI）这一罕见遗传性朊蛋白疾病的遗传规律与临床异质性，研究人员对葡萄牙多代家系开展系谱分析。研究证实其呈常染色体显性遗传，平均发病年龄57.23±8.89岁，但发现33%患者生存期超典型病程，且发病前存在长达五年的前驱症状（如疼痛、耳鸣等）。该研究为FFI早期识别提供了关键临床线索。

　　

在神经退行性疾病的神秘世界里，有一种极为罕见却致命的疾病——致死性失眠症（Fatal Familial Insomnia, FFI），它如同一个隐藏在基因深处的定时炸弹。患者会逐渐失去睡眠能力，伴随自主神经功能紊乱和运动障碍，最终在数月到三年内走向死亡。这一切的根源，在于PRNP基因的一个点突变（D178N），导致正常的细胞朊蛋白（PrP^C）错误折叠成致病形式（PrP^Sc），并在大脑中积聚，尤其攻击负责调节睡眠-觉醒周期的丘脑区域。

尽管自1986年首次在意大利家族中发现以来，全球已报道超过70个FFI家系，但其临床表现却存在显著差异：为何有些患者病程迅猛，而少数人却能存活更久？发病年龄为何波动如此之大？哪些早期信号可能预示疾病的发生？为了解开这些谜团，一个由德国哥廷根大学医学中心领衔的国际研究团队，将目光投向了一个跨越五代的葡萄牙大家族。他们的研究成果发表在《Journal of Neurology》上，通过对134名家族成员的深入分析，揭示了FFI遗传规律和临床进程的新细节，为早期干预和疾病管理提供了宝贵线索。

研究采用的关键方法

本研究主要基于对一个葡萄牙多代FFI家族的回顾性调查。研究人员通过家系访谈、历史档案和医疗记录构建了涵盖五代共134名成员的详细系谱。利用R语言的pedsuite包进行系谱绘制，并通过Python 3进行统计学分析。数据分析内容包括发病年龄、病程、死亡年龄的分布特征，以及这些参数与性别、代际之间的关联性，采用Spearman相关性检验和Kruskal-Wallis非参数检验等方法。

研究结果

1. 家族系谱分析

研究构建的系谱图清晰地展示了FFI在这个葡萄牙家族中的常染色体显性遗传模式。

在总共134名家庭成员中，确定了38名患者（22名男性，16名女性）。分析发现，从第三代到第五代，患者的死亡年龄呈现显著增加的趋势（p=0.0043），这一发现与某些遗传性疾病中常见的“遗传早现”现象（即后代发病年龄提前）相反。

2. 发病年龄与病程分析

对27名有完整数据的患者分析显示，FFI的平均发病年龄为57.23±8.89岁，范围从44岁到82岁，表明发病年龄存在较大变异性。病程同样差异显著，从不足6个月到3年不等，平均为14.58±9.96个月。值得注意的是，虽然67%的患者在发病后1.5年内死亡，但高达33%的患者生存期超过了典型的FFI病程，这一比例高于既往文献报道。

3. 发病年龄与病程的相关性

通过散点图分析发病年龄与病程的关系，发现两者之间无显著统计学相关性（Spearman‘s r=0.324, p=0.09）。

这意味着发病早并不意味着病程一定短，发病晚也不一定病程长，进一步强调了影响疾病进展的因素可能独立于发病年龄。

4. 性别对发病年龄和病程的影响

比较12名女性患者和15名男性患者的数据，发现性别对发病年龄（女性56.66±5.82岁 vs 男性57.67±10.70岁）和病程（女性16.09±11.87月 vs 男性13.47±8.57月）均无显著影响。

5. 前驱症状与临床特征

基于对9名经基因确诊（D178N突变）患者的回顾性资料，研究发现FFI存在一个可能长达五年的前驱期。在确诊前五年，患者普遍出现全身性疼痛（尤其是颈腰部）、头痛、耳鸣、行为改变（如情绪波动、易怒）和背部瘙痒等症状。内分泌紊乱，如皮质醇水平升高和甲状腺自身抗体（抗TPO、抗甲状腺球蛋白抗体）阳性也较常见。确诊前两年，症状加重，出现抑郁、记忆注意力下降、视觉障碍、疲劳、肌肉无力、不明原因发热、便秘等，且咳嗽反射和打哈欠行为消失。确诊前一年，出现构音障碍、多汗、步态异常、日间嗜睡（源于夜间睡眠模式破坏），睡眠中伴有不自主肢体运动和生动梦境，自主神经功能障碍（头晕、高血压、心动过速）和糖尿病也更为明显。确诊时，多数患者出现严重认知衰退、肌阵挛、平衡协调障碍、吞咽困难、体重减轻及二便失禁。死亡原因主要为呼吸衰竭或系统性感染。

研究结论与意义

这项研究通过对一个大型葡萄牙FFI家系的精细刻画，再次证实了PRNP基因D178N突变导致常染色体显性遗传的高度外显率。其平均发病年龄（约57岁）与意大利、西班牙等国际报道的大家系相似，但研究首次揭示该家族中有相当比例（33%）的患者病程显著长于典型FFI，提示可能存在尚未知的遗传修饰因子或环境因素影响了疾病进展。发病年龄与病程、性别无关的发现，也将研究导向了对其他分子机制的探索。

尤为重要的是，研究详细描述了FFI丰富的前驱期症状谱。这些症状虽非特异，但因集中出现于后续确诊的患者且随时间加剧，为FFI的极早期识别提供了至关重要的窗口。家族成员报告中提及的心理应激事件（如情绪压力、丧亲）可能触发或加速疾病的现象，虽为轶事证据，但与抑郁作为朊蛋白疾病前驱特征的报道相呼应，值得未来前瞻性研究关注。

总之，这项研究极大地丰富了我们对FFI自然史和表型异质性的认识，强调了在遗传咨询和临床监测中关注前驱症状的重要性。未来整合基因组学、生物标志物和纵向临床评估的研究，将有助于揭示FFI异质性的根本机制，为开发干预策略奠定基础。随着该家族成员迁徙至巴西、法国等地，追踪这一谱系的全球扩散也可能为理解FFI的地理分布和遗传多样性提供独特视角。