多模态核心1阿尔茨海默病生物标志物与认知功能在衰老及临床前期的纵向关联研究

《Neurology》：Longitudinal Associations of Multimodal Core 1 Alzheimer Disease Biomarkers With Cognition in Aging and Preclinical Alzheimer Disease

本研究前瞻性探讨了多模态核心1阿尔茨海默病（AD）生物标志物——包括血浆p-tau217、CSF p-tau181/Aβ42及Aβ PET——与认知未受损（CU）高风险人群在3年随访期内认知功能（mPACC）的纵向关联。结果显示，血浆p-tau217升高、CSF p-tau181/Aβ42比值增加及前额叶、扣带回等脑区Aβ沉积均与mPACC下降显著相关，且这些关联在Aβ阴性阶段已出现。该研究强调了血液生物标志物在早期AD筛查与监测中的潜力，为AD临床前阶段的精准干预提供了重要依据。

　　

Abstract

本研究旨在评估多模态核心1阿尔茨海默病（AD）生物标志物与认知未受损（CU）高风险人群认知功能的纵向关联，以深入刻画临床前AD的特征。研究以前瞻性观察设计为基础，纳入来自西班牙巴塞罗那ALFA+队列的350名CU个体，这些参与者具有可用的基线脑脊液（CSF）生物标志物测量数据和纵向神经心理学评估数据（两次时间点，间隔3年）。主要研究结局为改良的临床前阿尔茨海默病认知复合量表（mPACC）评分。

Background and Objectives

AD是一种进行性神经退行性疾病，其病程沿连续谱发展，从漫长的临床前期开始，逐步进展至轻度认知障碍（MCI），最终导致痴呆。Aβ斑块和tau缠结在大脑中的积累构成了AD的核心生物学特征。2018年，美国国家老龄化研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会提出了基于Aβ（A）、tau（T）和非特异性神经退行性变（[N]）生物标志物状态的AT(N)研究框架，用于通过生物标志物谱描述AD连续谱。2024年，阿尔茨海默病协会对该框架进行了修订，区分出三大类生物标志物：核心AD生物标志物（即Aβ和tau）、AD病理生理中涉及的非特异性过程生物标志物（即神经退行和炎症），以及非AD共病理生物标志物（即血管性脑损伤和α-突触核蛋白病）。在核心AD生物标志物中，进一步区分了诊断性早期变化的核心1 AD生物标志物（包括Aβ PET、Aβ和tau CSF混合比值及血浆tau生物标志物）和预后性晚期变化的核心2 AD生物标志物（特别是tau PET）。在AD连续谱的早期，这些生物标志物的病理水平可在临床发病前被检测到，表明AD病理与CU人群认知功能之间存在一致关联。然而，关于如何对具有阳性AD生物标志物但无临床损伤的CU个体进行分类，仍存在争议。阿尔茨海默病协会建议将这些个体分类为“AD临床前期”，而国际工作组则建议称其为“AD风险个体”，因为尚不确定临床损伤是否或何时会出现。无论如何，当前研究仍聚焦于揭示AD的临床-生物学轨迹，以推动早期检测和预防策略的进展。

阿尔茨海默病协会提出了与AD临床前期相关的过渡性衰退概念，描述了从正常认知到临床损伤前亚临床表现的转变。诊断推荐指南认为，过渡性衰退可通过纵向测试来识别，表现为细微的认知和/或行为衰退，可以是客观的（由临床医生记录）或主观的（由个体或知情者报告）。具体而言，细微认知衰退可通过标准化神经心理学评估客观识别，强调了临床前期在识别高临床进展风险个体中的相关性。在AD连续谱的早期，细微认知衰退主要与情景记忆和执行功能等领域表现较差相关。临床前阿尔茨海默病认知复合量表（PACC）及其优化修改版（mPACC）对这些认知领域的关键神经心理学测量特别敏感，因此对Aβ病理具有高度敏感性。PACC和mPACC已被确立为AD临床试验的主要终点，凸显了使用敏感神经心理学方法准确跟踪AD进展中细微认知衰退的重要性。随着AD疾病修饰疗法的出现和进一步进展，针对无症状个体减少Aβ等早期干预策略的潜在益处日益得到认可。为优化治疗效果，必须在最佳疾病阶段识别高风险个体。血浆生物标志物的最新进展为该领域提供了重要机遇，可通过微创血液采样实现AD病理的早期检测和监测。尽管取得这些进展，大多数关于细微认知衰退的研究仍依赖于横断面生物标志物数据，仅少数研究探讨了CU人群中生物标志物变化与相应神经心理学变化之间的纵向关联。这一局限限制了对AD临床-生物学动态的理解。超越横断面关联，对AD生物标志物与认知的纵向评估能通过跟踪疾病轨迹中的早期变化，更清晰地展示疾病进展，这是改进临床前AD特征刻画的关键方法。一项综述和荟萃分析发现，在有限的纵向研究中，结果不一致，仅一小部分报告了显著效应。值得注意的是，在评估早期AD病理变化的生物标志物模态和测量认知功能的神经心理学测试中存在显著异质性。

为填补这一空白，本研究考察了多模态核心1 AD生物标志物——包括血浆磷酸化tau（p-tau）217、CSF p-tau181/Aβ42和Aβ PET（[1?F]flutemetamol）——与CU高风险AD痴呆人群在3年随访期内认知功能（通过mPACC评估）的纵向关联。

Methods

Study Participants

本研究在阿尔茨海默病和家庭+（ALFA+）队列中进行，该队列嵌套于西班牙巴塞罗那Barcelonaβeta脑研究中心的ALFA父队列中。ALFA队列招募了45-74岁、无重大医学、精神或神经疾病的CU个体。ALFA+队列包括ALFA中的一部分参与者，根据AD风险状况（考虑父母AD病史和APOE-ε4）进行选择。纳入ALFA+需先前参与ALFA、年龄45-65岁且愿意完成所有程序（临床和神经心理学评估、血液和CSF样本采集、MRI和PET采集）。排除有认知障碍、系统性疾病或家族性单基因AD史的个体。本研究纳入ALFA+研究的参与者。个体为CU，具有可用基线（BL）CSF生物标志物测量数据和纵向神经心理学评估数据（两次访视，间隔3年随访），代表在这些分析所需最小维度上具有完整数据的子集。保留具有正常CSF生物标志物谱或处于AD连续谱内的个体进行分析，排除被归类为疑似非AD病理的个体（根据AT(N)框架定义）。参与者选择流程见电子图1。

Standard Protocol Approvals, Registrations, and Patient Consents

ALFA+研究（ALFA-FPM-0311）经巴塞罗那Parc de Salut Mar独立伦理委员会批准，并在ClinicalTrials.gov（NCT02485730）注册。所有参与者均提供书面知情同意，经伦理委员会批准。研究遵循赫尔辛基宣言原则进行。

Biomarker Measurements and Classification

CSF and Plasma

样本采集和处理按照标准化方案进行。CSF Aβ42/40使用探索性NeuroToolKit（罗氏诊断国际有限公司）在Cobas e601模块上测量。CSF p-tau181和t-tau（均对应tau蛋白中区域）分别使用电化学发光Elecsys Phospho-Tau (181P) CSF和Elecsys Total-Tau CSF免疫测定法在全自动Cobas e601模块（罗氏诊断国际有限公司）上测量。CSF p-tau181/Aβ42使用Elecsys电化学发光免疫测定法在全自动Cobas e601分析仪（罗氏诊断国际有限公司）上测量。所有CSF生物标志物测量均在瑞典哥德堡大学临床神经化学实验室测定。血液样本在与腰椎穿刺同一天获取。礼来公司使用Meso Scale Discovery平台提供了已发表的血浆p-tau217内部测定测量值。

PET

参与者在颅脑CT扫描后进行Aβ PET（[1?F]flutemetamol）成像，用于衰减校正，在巴塞罗那医院诊所的Biograph mCT扫描仪（西门子医疗）上进行。PET数据采集在注射后90分钟开始，持续20分钟（4帧，每帧5分钟）。图像使用三维有序子集期望最大化算法重建，结合飞行时间信息和点扩散函数建模。Aβ PET扫描使用经过验证的内部处理流程以Centiloid单位量化。Centiloid值源自标准Centiloid皮质靶区的平均摄取，以小脑整体作为参考区域，基于先前建立的转换参数。

Biomarker Classification

根据ALFA+队列的先前工作，应用AT(N)分类系统定义个体CSF生物标志物谱，符合NIA-AA研究框架对AD神经病理过程的表征。流体生物标志物分类使用ALFA+队列中先前验证的CSF截断值确定：Aβ阳性（A+）定义为Aβ42/40比值<0.071，tau阳性（T+）定义为p-tau181 >24 pg/mL，神经退行阳性（[N]+）定义为t-tau >300 pg/mL。

Neuropsychological Assessment

MMSE

迷你精神状态检查（MMSE）是一项简要认知功能评估。使用西班牙版本评估时间/空间定向、记忆、注意力、语言和结构实践。

mPACC

PACC是经过验证的Aβ相关认知衰退测量工具，汇总4个z转换的神经心理学评分。本研究使用mPACC，其为优化而开发，涉及语义流畅性测量而非MMSE，增强了对早期认知变化的敏感性。使用西班牙版本的自由和线索选择性提醒测试评估言语情景记忆，考虑总即时回忆（0-48）。使用韦氏记忆量表-IV西班牙版本的逻辑记忆子测试评估叙事情景记忆，考虑总延迟回忆（0-50）。使用韦氏成人智力量表-IV西班牙版本的编码子测试评估处理速度和注意力（0-135）。使用西班牙版本的语义流畅性测试通过语义言语流畅性（1分钟内“动物”类别产生的正确词汇数量）评估执行控制。

SCD-Q

主观认知衰退问卷（SCD-Q）是经过验证的工具，用于评估和量化主观认知衰退（SCD）。它包括一组相同的问题，分别对参与者“我的认知”和研究伙伴“他们的认知”进行管理（每个版本0-24）。

Statistical Analysis

研究主要目的是识别全样本中的纵向关联，包括Aβ阳性和Aβ阴性个体。敏感性分析通过按Aβ状态分层评估这些关联。

Definition of the Neuropsychological Outcome

mPACC评分使用先前验证的用于定义敏感AD生物标志物基于认知表现的方法计算。简要而言，Aβ阴性组的基线神经心理学表现被用作参考，考虑其均值和标准差计算mPACC中每个认知变量的z分数。这些AD生物标志物基于认知z分数被平均以计算mPACC。因此，归一化到基线测量的mPACC分数反映了与由正常Aβ水平定义的稳健对照组的偏差。mPACC z分数在基线、随访（FU）及相应访视间纵向差异（FU-BL）计算。

Definition of the Neuroimaging Outcome

来自Aβ PET图像的体素强度，参考小脑整体并归一化到蒙特利尔神经学研究所空间，为基线和随访访视提取。为确保稳健的纵向计算，使用仅包括基线和随访扫描中非零值的体素的掩模。对于参与者图像中的每个体素，纵向差异计算为相对于基线测量的归一化变化百分比。得到的体素-wise纵向差异图使用8毫米全宽半高高斯核平滑。

Statistical Modeling

流体生物标志物与认知功能的纵向关系使用线性混合效应（LME）回归模型（R软件版本4.2.1，RStudio版本2022.07.1，R的lme4包）评估。mPACC在独立LME模型中作为结果，流体生物标志物（log10转换）作为主要预测因子。LME模型考虑两个时间点（基线和随访，用于结果和主要预测因子）；使用每个参与者的随机截距；并调整了基线年龄、性别、基线教育、APOE ε4和基线与随访访视间时间间隔（年），所有预测因子包括时间交互作用。报告了标准化β系数与95%置信区间、p值、边际和条件R2确定系数（代表固定效应以及固定和随机效应组合解释的方差）和Akaike信息准则。在LME模型中，名义p值<0.05被认为具有统计学意义。

PET成像与认知功能的关系使用体素-wise线性回归模型（MATLAB软件版本2022b，统计参数图[SPM]版本12）评估。Aβ PET纵向差异在体素-wise线性回归模型中作为结果，mPACC纵向差异作为主要预测因子，调整了基线年龄、性别、基线教育、APOE-ε4、总颅内体积和基线与随访访视间时间间隔（年）。如SPM所需，体素-wise脑图像因其三维空间复杂性被建模为结果。体素-wise回归模型旨在评估关联而非暗示因果关系，基于Aβ负担导致认知衰退的前提。全脑体素-wise PET成像模型使用排除小脑的灰质掩模。在体素-wise模型中，名义p值<0.005，考虑簇范围校正>100体素，被认为具有统计学意义。

Sensitivity Analysis

按Aβ阳性和Aβ阴性组分层的敏感性分析评估了血浆p-tau217、CSF p-tau181/Aβ42和Aβ PET与mPACC评分的纵向关联，使用先前描述的相同模型和方程在每个生物标志物模态内进行。

Results

Characteristics of the Participants

ALFA父队列包括2,743名CU中年个体， enriched for AD风险考虑家族史。具体而言，47%至少有一名父母在75岁前被诊断，86%有父母史 regardless of发病年龄。ALFA父队列APOE-ε4携带者 prevalence高（35%）。嵌套的ALFA+队列包括419名CU个体子集，根据AD风险状况（考虑父母AD病史和APOE-ε4）选择。本研究中，纳入350名来自ALFA+队列的CU个体。该样本接受了全面临床和神经心理学评估（n_BL = 350; n_FU = 350）、CSF采样（n_BL = 350; n_FU = 264）、血液采样（n_BL = 349; n_FU = 338）和PET成像（n_BL = 289; n_FU = 189）。全样本和按Aβ状态分组的基线特征见表1。根据基线CSF生物标志物水平，228名个体（65%）被分类为Aβ阴性，122名（35%）被分类为Aβ阳性。在全样本中，平均年龄61岁，60%为女性，平均教育14年，55%为APOE-ε4携带者。发现Aβ阳性和Aβ阴性组间显著基线差异：Aβ阳性组年龄稍大（p < 0.001），APOE-ε4携带者百分比更高（p < 0.001），并显示 greater生物标志物异常，通过连续血浆p-tau217浓度（p < 0.001）、CSF p-tau181/Aβ42比值（p < 0.001）和全局Aβ PET负荷（Centiloid单位）（p < 0.001）测量。在性别、教育、mPACC评分、自我报告SCD评分、研究伙伴SCD评分和MMSE评分方面未发现显著基线差异。

Longitudinal Association of Plasma p-Tau217 and CSF p-Tau181/Aβ42 With mPACC Score

在全样本中，观察到血浆p-tau217和CSF p-tau181/Aβ42与mPACC评分的显著纵向关联。结果见表2和图1；完整细节见电子表1。在使用血浆生物标志物数据的模型中，时间交互作用表明血浆p-tau217浓度的纵向增加与纵向mPACC衰退相关（β_STD = ?0.124, 95% CI ?0.172 to ?0.076; p < 0.001）。类似地，在使用CSF生物标志物数据的模型中，时间交互作用表明CSF p-tau181/Aβ42比值的纵向增加与纵向mPACC衰退相关（β_STD = ?0.060, 95% CI ?0.102 to ?0.018; p = 0.005）。

Longitudinal Association Between Aβ PET and mPACC Score

在全样本中，观察到Aβ PET与mPACC评分的显著纵向关联。结果见表3和图2；完整细节见电子图2-4。前额叶皮层、扣带皮层、楔前叶和前颞区Aβ PET负荷的纵向增加与纵向mPACC衰退相关，略微延伸至眶额皮层。相反对比未产生显著结果。

Stratification by Aβ Status

敏感性分析按Aβ状态分层样本，评估血浆p-tau217、CSF p-tau181/Aβ42和Aβ PET与mPACC评分的纵向关联。结果见表4和表5；完整细节见电子表2和3。

在Aβ阳性个体中，观察到血浆p-tau217和Aβ PET与mPACC评分的显著纵向关联，但CSF p-tau181/Aβ42未观察到。在使用血浆生物标志物数据的模型中，时间交互作用表明血浆p-tau217浓度的纵向增加与纵向mPACC衰退相关（β_STD = ?0.121, 95% CI ?0.194 to ?0.049; p = 0.001）。在使用CSF生物标志物数据的模型中，时间交互作用表明CSF p-tau181/Aβ42比值的纵向增加与mPACC评分的纵向变化无关。在使用体素-wise PET成像的模型中，前颞区Aβ PET负荷的纵向增加与纵向mPACC衰退相关。相反对比未产生显著结果。

在Aβ阴性个体中，观察到血浆p-tau217和Aβ PET与mPACC评分的显著纵向关联，但CSF p-tau181/Aβ42未观察到。在使用血浆生物标志物数据的模型中，时间交互作用表明血浆p-tau217浓度的纵向增加与纵向mPACC衰退相关（β_STD = ?0.084, 95% CI ?0.157 to ?0.011; p = 0.024）。在使用CSF生物标志物数据的模型中，时间交互作用表明CSF p-tau181/Aβ42比值的纵向增加与mPACC评分的纵向变化无关。在使用体素-wise PET成像的模型中，前额叶皮层、楔前叶、中央后回和顶叶皮层Aβ PET负荷的纵向增加与纵向mPACC衰退相关。相反对比未产生显著结果。

Discussion

本前瞻性观察研究评估了多模态早期变化核心1 AD生物标志物——血浆p-tau217、CSF p-tau181/Aβ42和Aβ PET——与CU高风险AD痴呆人群在3年期内认知功能（通过mPACC测量）的纵向关联。主要结果揭示了多模态核心1 AD生物标志物与认知功能之间一致的纵向关联，突出了AD病理负担积累对细微认知衰退的影响。血浆p-tau217是认知衰退的特别敏感标志物，强化了血液生物标志物在CU人群筛查和监测中的强大潜力。体素-wise Aβ PET成像揭示了区域特异性关联，将关键AD相关易损区域的早期Aβ积累与认知衰退联系起来。敏感性分析显示这些关联在Aβ阴性阶段已经出现，进一步支持了AD作为连续谱的概念化。这些发现与先前将AD生物标志物与CU个体认知表现关联的研究一致，强调了使用不同生物标志物模态进行纵向监测以描绘AD临床前期临床-生物学动态的重要性。

流体生物标志物分析证明了血浆p-tau217和CSF p-tau181/Aβ42与认知的显著纵向关联，突出了微创血液生物标志物在跟踪CU人群认知衰退中的潜力。发现表明，血浆p-tau217浓度和CSF p-tau181/Aβ42比值的更大纵向增加与更陡峭的纵向mPACC衰退相关，如在独立模型中观察到的。这些早期变化核心1 AD生物标志物在建模细微认知衰退方面表现出可比的预测能力。这些结果与先前研究一致，显示血浆p-tau217在CU个体中与认知衰退和临床进展具有强预后关联。这强化了经过验证的血浆生物标志物作为敏感、可及工具在临床发病前跟踪AD相关细微认知衰退的认可。更广泛地，流体生物标志物变化与认知衰退之间的强关系为指导预防干预策略提供了相关见解，支持使用这些生物标志物进行AD临床-生物学进展的早期监测。特别是，这些发现强调了评估纵向动态超越横断面测量的重要性，血浆p-tau217作为细微认知衰退的有前途生物标志物出现。

神经影像分析证明了Aβ PET与认知之间的显著纵向关联，提供了关于最易受核心1 AD病理影响的脑区域与CU人群细微认知衰退相关的相关见解。发现表明，前额叶皮层、扣带皮层、楔前叶和前颞区Aβ PET负荷的更大纵向增加与纵向mPACC衰退相关，略微延伸至眶额皮层。这些结果与先前研究一致，显示Aβ PET负担与AD连续谱中的纵向认知和功能衰退相关。这种Aβ积累的区域模式与临床发病前关键AD相关脑区域中Aβ病理的早期进展一致。这些发现强调了体素-wise PET成像分析在以高空间分辨率捕获纵向Aβ沉积中的效用，提供了对流体生物标志物测量的可溶形式分析的 crucial互补信息，后者在AD连续谱中变化更早但缺乏关于Aβ沉积空间定位的信息。纵向Aβ PET变化提示了监测高临床损伤风险CU个体的关键脑区域。观察到的Aβ PET负荷积累的区域模式也提示了对大脑结构和功能的更广泛影响， contributing to AD进展。先前研究显示，在CU个体中，通过CSF和PET测量的Aβ病理与内侧颞叶萎缩相关，这是AD连续谱（从CU到MCI和MCI到痴呆）临床进展的关键预测因子。PET成像的空间分辨率对于在个体内水平跨脑区域 staging Aβ积累和对于在个体间水平区分与不同临床表现相关的Aβ积累的时空模式至关重要，具有个性化医学方法的潜在相关性。

按Aβ状态分层的敏感性分析为CU人群中多模态核心1 AD生物标志物与认知功能的纵向关系提供了额外见解。关于流体生物标志物，血浆p-tau217浓度的更大纵向增加与Aβ阳性和Aβ阴性组中更陡峭的纵向mPACC衰退相关。相比之下，未发现CSF p-tau181/Aβ42比值的纵向增加与mPACC衰退的显著关联，按Aβ状态分层，突出了血浆p-tau217在跟踪衰老和临床前AD中非常早期细微认知衰退的敏感性。关于神经影像，在Aβ阳性组中，前颞区Aβ PET负荷的更大纵向增加与mPACC衰退相关，而在Aβ阴性组中，额顶叶区域的更大纵向增加与mPACC衰退相关，反映了与全样本中观察到的类似的Aβ PET积累模式，但更局限于早期积累区域。按Aβ状态分层时观察到的这些区域模式为AD中Aβ病理的进展提供了进一步一致细节，其中额顶叶脑区域在颞区之前开始积累Aβ，分别从早期到中期阶段移动。此外，这些发现与先前研究一致，显示Aβ亚阈值水平与认知表现相关。我们的研究支持，细微认知衰退可以在与AD病理进展相关的情况下被识别，通过核心1 AD生物标志物测量，即使在缺乏Aβ阳性的情况下。在Aβ阴性范围内观察到的关联强化了AD作为临床-生物学连续谱而非离散实体的概念化，作为推进早期检测和开发基于纵向、整合临床-生物学框架的诊断工具的重要视角。

改进临床前AD的临床-生物学特征刻画对于增强早期检测和预防努力至关重要，因为估计45%的痴呆病例可能通过解决可修改风险因素预防。有效治疗，如抗Aβ疗法，已经可用，针对早期疾病阶段的有前途治疗预计在未来几年出现。在此背景下，我们的研究提示了一些关于抗Aβ试验中考虑选择标准的临床试验设计的启示。将注册限制为仅Aβ阳性个体可能排除具有低早期AD病理恢复力的脆弱人群，特别是那些Aβ阴性但已经经历与亚阈值Aβ积累相关的细微认知衰退的个体。先前研究支持整合生物和临床数据可能改进AD的诊断标准、风险分层和预防策略。然而，该领域仍存在重大挑战。方法学差异，如各种神经心理学评估和生物标志物测量，可能导致研究间不一致并限制发现的普遍性。

本研究具有优势和局限性。 among its优势，虽然大多数先前调查依赖于单模态、横断面生物标志物数据，但本研究检查了多模态生物标志物与认知之间的纵向关联。我们使用核心1 AD生物标志物进行了纵向分析，包括不同的流体和神经影像模态，以提供关于不同早期生物标志物变化如何与CU人群细微认知衰退相关的全面视角，将我们的工作与先前研究区分开来。此外，我们使用mPACC，包含多个标准化神经心理学测试，利用经过验证的、对Aβ敏感的AD相关细微认知衰退测量，旨在增强结果的普遍性。将mPACC定义为生物标志物基于神经心理学结果，使用Aβ阴性组作为参考，进一步强化了我们分析的敏感性，因为稳健的神经心理学方法对于识别细微认知衰退至关重要。最后，因为Aβ在CSF中比在PET中变化更早，我们使用CSF定义Aβ状态的研究非常适合识别衰老和临床前AD中的最早变化。

关于研究局限性，我们承认 exclusively聚焦于核心1 AD生物标志物而未包括核心2 AD生物标志物（特别是tau PET成像）。在此早期阶段，我们样本中大多数为CSF Aβ阴性，难以确定血浆p-tau217（一种早期变化的诊断性核心1 AD生物标志物）在多大程度上 specifically反映可通过PET成像检测的tau相关变化（一种晚期变化的预后性核心2 AD生物标志物）。尽管血浆p-tau217在早期疾病阶段与Aβ病理更 strongly associated，我们承认它可能捕获了可通过PET成像检测的新兴tau积累，特别是在Aβ阳性个体中。因此，本研究中表征的关联可能不仅反映Aβ相关过程，也反映下游机制，包括新兴tau病理和AD病理生理中涉及的非特异性过程，如神经退行和炎症。此外，表征的关联也可能反映重叠过程，包括共病理如血管性脑损伤或α-突触核蛋白病， warranting与细微认知衰退相关的进一步调查。

总之，本研究突出了评估纵向多模态核心1 AD生物标志物（包括血浆p-tau217、CSF p-tau181/Aβ42和Aβ PET）对于跟踪CU个体细微认知衰退的重要性。发现强调了不同生物标志物模态的互补价值，并强化了纵向临床-生物学特征刻画在衰老和临床前AD中的价值，对于专注于疾病无症状阶段的早期检测、监测和干预至关重要。