综述：用于对抗脑部疾病的微米/纳米机器人：挑战、进展与展望

《Advanced Science》：Micro/Nanorobots for Combating Brain Disorders: Challenges, Advances, and Perspectives

本综述系统探讨了微米/纳米机器人（MNRs）在脑部疾病治疗中的前沿进展，重点分析了其克服血脑屏障（BBB）、实现靶向给药及精准调控的多种驱动策略（化学、声、光、电、磁及生物混合驱动），并展望其在脑血管疾病（CVDs）、脑肿瘤、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD））等治疗中的转化潜力与临床挑战。

　　

引言

脑部疾病，包括脑血管疾病（CVDs）、神经退行性疾病（NDs）、脑肿瘤、感染性与炎症性脑病、创伤性脑损伤（TBI）及精神疾病，已成为全球致残和致死的主要原因。传统治疗方法因药物穿透性差、系统性副作用及中枢神经系统（CNS）的复杂生物屏障（如血脑屏障（BBB）、血脑肿瘤屏障（BBTB））而受限。近年来，微米/纳米机器人（MNRs）凭借其微纳尺度、可编程特性及精确可控性，成为突破这些限制的创新平台。MNRs可通过自驱动（化学或生物混合）或外部驱动（声、光、电、磁）实现精准生物医学任务，为脑部疾病治疗带来革命性前景。

脑部疾病治疗的挑战

脑部疾病的治疗面临多重生物屏障和药理限制。BBB由紧密连接的内皮细胞、星形胶质细胞终足、周细胞和基底膜组成，限制约98%的小分子药物和几乎所有大分子药物进入脑实质。类似地，血脑脊液屏障（BCSFB）和蛛网膜屏障（AB）进一步阻碍治疗剂进入CNS。在脑肿瘤中，BBB完整性受损形成BBTB，虽通透性增高但仍异质性限制药物积累。脑肿瘤微环境（TME）的化学条件异常（如pH降低、缺氧）及细胞间通讯进一步加剧治疗难度。此外，治疗剂的物理化学性质（分子大小、亲脂性、电荷等）显著影响其跨屏障能力和药效。临床方法学障碍（如给药方式特异性差、侵入性风险）及社会经济因素（如成本、伦理问题）也制约着先进疗法的临床转化。

进入脑部的路径

药物进入脑部的策略主要分为绕过BBB和穿透BBB两类。绕过BBB的方法包括脑内注射、脑室内注射及外周途径（如鞘内、鼻内、鼓室内给药），虽具临床价值但具侵入性。穿透BBB则利用旁细胞水通路、受体介导转胞作用、细胞介导转胞作用、转运体介导转胞作用、亲脂通路、外排泵和吸附性转胞作用等机制。近年来，基于材料科学和纳米技术的脑靶向递送系统（如脂质体、水凝胶、无机纳米粒子、外泌体）快速发展，通过非侵入性给药、高载药量、良好生物相容性和增强脑靶向能力，显著提升治疗效率和安全性。MNRs作为新兴策略，为脑靶向治疗提供了新途径。

MNR的分类

MNRs按驱动机制分为化学驱动、外部场驱动和生物混合驱动三类。

化学驱动

化学驱动MNRs利用环境化学能通过反应产生离子梯度或气泡提供机械能，包括气泡推进、扩散电泳和电泳三种原理。其形态主要为微球、微管和纳米线。Janus微球通过催化分解过氧化氢（H₂O₂）产生浓度梯度（自扩散电泳）或不对称释放氧气气泡（气泡推进）实现运动。尽管早期燃料（如H₂O₂、肼、碘/溴溶液）存在毒性问题，但近年发展出基于生物相容性材料（如胃酸、肠液、酶）的MNRs，如酶驱动Janus血小板微马达（JPL-motor）、PEDOT/Zn基微马达等，增强了体内适用性。可生物降解的空心MnO₂纳米马达利用内源性H₂O₂自推进，并消耗细胞内过表达谷胱甘肽（GSH）增强癌症化学动力学治疗（CDT）。然而，免疫反应、高离子强度抑制、高燃料消耗及副产物消除仍是关键挑战。

外部场驱动

外部场驱动包括声场、光场、电场和磁场，提供非接触、无线和安全的驱动方式。

声场驱动：超声波（20 kHz–10 MHz）具强穿透性和良好生物相容性。声场分驻波和行波，驻波力更强，但体内难以实现；行波更适用于体内。声滴汽化驱动可达6.3 m s^?1高速，子弹形微机器人结合磁场实现90体长/秒的表面运动。超声还可优化化学驱动MNRs运动行为，但几何依赖运动、高功率需求和组织损伤风险限制其生物医学应用。

光场驱动：光驱动MNRs具优异时空控制，分硬质（如双光子聚合结构）、软质（如水凝胶、液晶弹性体）和非聚合物（如Janus粒子、金属微泳体）三类。硬质MNRs通过光学镊子精确操控，软质MNRs通过光热效应实现可逆形变和自主运动（如爬行、游泳），非聚合物MNRs依赖不对称表面特性或光催化反应推进。近红外（NIR）驱动Janus纳米马达（JNM-I）功能化抑制剂调控β淀粉样蛋白聚集，生物混合微马达（如衣藻）实现光导运动。但3D打印可扩展性差和可控环境限制是现存问题。

电场驱动：电场驱动低成本、易集成，利用材料固有电荷或极化在外部电场下可控运动。机制包括电泳、电渗、介电电泳和电诱导化学反应，交流电场（AC）提供更丰富控制可能。Janus粒子在AC电场下通过诱导电荷电泳垂直运动，电旋转和近场静电力实现微马达组装/解组装。但生理环境高离子强度屏蔽电场降低推进效率，高电压可能导致介质加热和电解，限制体内应用。

磁场驱动：磁场驱动通过对磁化对象施加力或扭矩实现运动，需空间变化磁场梯度或时间变化场（旋转、振荡、周期切换）维持持续驱动。方式包括旋转磁场（RMFs）驱动花生形、螺旋形、Janus球形结构，振荡/切换磁场驱动多链泳体和Janus混合结构，梯度磁场驱动球形、椭圆形或特殊组装结构。MNRs可在非牛顿流体或近边界运动，如花生形微机器人群动态重构形成穿越狭窄环境，螺旋结构仿细菌鞭毛旋转推进，Janus球形超顺磁/催化微机器人（PM/Pt）靶向递送。梯度场驱动柔性图案化磁性材料成移动微抓手机，可生物降解磁性微球用于亚单位抗原疫苗递送。磁场驱动具深层组织穿透、远程控制优异，但精准颅内导航仍待解决。

生物混合驱动

生物混合MNRs整合人工微纳结构与生物实体（细胞、细菌、精子、微藻）天然运动性、生物相容性和传感能力，通过物理包埋、共价/非共价相互作用或细胞内化构建。例如，中性粒细胞基微机器人（neutrobot）具化学趋化和免疫 evasion，精子细胞封装于金属有机框架（ZIFSpermbot）实现主动给药，藻类-NP(DOX)机器人自主肺内推进抗转移癌，多功能生物混合纳米机器人平台（MF@DeMEV/SA-MNP）增强糖尿病伤口愈合。尽管体外研究显示良好生物相容性和功能，长期免疫原性、生物组分稳定性及触发适应性免疫反应仍是关键担忧，需表面涂层、基因工程和瞬态激活策略降低风险。

MNRs在脑部疾病治疗中的应用

MNRs在脑部疾病治疗中展现广泛应用，重点包括脑血管疾病（CVDs）、脑肿瘤、神经退行性疾病等。

脑血管疾病治疗

血栓治疗：MNRs通过生化催化与机械推进结合增强血栓靶向溶解。尿素微马达驱动中性粒细胞系统（UM-NEs）利用中性粒细胞天然趋化性，催化尿素产生推力推进至病灶，释放尿激酶共轭银纳米粒子溶栓。隧道掘进机仿生微机器人（uTBM）具纤毛表面结构，功能化尿激酶（uPA）和磁性纳米粒子（MNPs），在磁场下旋转钻穿纤维蛋白网络，溶栓效率提高约8.5倍。旋转磁场驱动磁性纳米粒子群增强血栓溶解药（tPA）输送，导管辅助磁导航平台（tPA-nbots）实现亚毫米级定位可控溶栓，80%纳米机器人术后可检索降低系统暴露。肝素模拟聚合物刷（HPBs）修饰磁性纳米机器人群协调聚类机械 disrupt 血栓，并降解为免疫可清除片段。磁声协同策略结合扭矩力涡旋磁场驱动纤毛仿生胶体组装与低强度超声，提升溶栓效率16倍。

动脉瘤治疗：MNRs用于精准动脉瘤栓塞。自粘性微凝胶平台结合导管交付和磁群控技术，pH响应自愈合水凝胶嵌入MNPs和成像剂，在酸性条件下快速自粘聚于动脉瘤囊内实现靶向栓塞。形状可编程微机器人基于磁和射频（RF）响应形状记忆聚合物（SMPs），在可编程磁场导航下自主穿越血管，RF触发形状重构适应动脉瘤几何，治愈率超93%。非支架微导管free策略采用磁性驱动纳米机器人（Fe₃O₄-Th@PCM）靶向输送凝血酶，在动态磁场和实时超声引导下聚集于动脉瘤囊，磁热刺激释放凝血酶实现快速栓塞，避免植入物长期并发症。磁性软微纤维机器人通过六自由度机械臂螺旋磁推进，在神经血管模型和体内兔研究中验证栓塞能力。

脑肿瘤治疗

绕过BBB策略：可生物降解磁响应生物混合水凝胶纤维（BBHF）由自体血与磁性粒子快速制备，外部磁场精确导航，具免疫 evasion、X射线可追踪和多模式运动能力，肿瘤位点按需释放化疗药（如阿霉素（DOX）），体内微型猪研究显示良好生物相容性和疗效。磁控连续机器人（MCR）与微机器人协同，载替莫唑胺（TMZ）和光敏剂（THPP），pH敏感药物释放和超声触发光活化，MCR深度部署微机器人和光纤，克服BBB不透性和光穿透限制。母仔递送系统整合MCR导航与磁化学响应纳米机器人，层次化范式解决纳米机器人运动受损、BBB阻碍和非特异扩散问题。术后可注射温敏水凝胶纳米复合物载药胶束和水分散性铁磁氧化铁纳米立方体，pH响应药物释放和交变磁场诱导局部热疗增强扩散，抑制肿瘤复发。机械纳米手术采用旋转磁性碳纳米管（mCNTs）抗CD44抗体功能化，磁驱动 disrupt 细胞内结构诱导细胞毒性，在化疗耐药GBM模型显效。

穿透BBB策略：双响应中性粒细胞机器人（neutrobot）吞噬载药磁性纳米凝胶，披E. coli膜增强封装，RMF下可控运动自主跨BBB，炎症信号引导精准递送GBM位点。化学趋变响应纳米马达（Ang-PAMSe/TLND）整合脑内皮靶向肽Angiopep-2和线粒体靶向克林霉素，响应GBM特异性趋化 cues（ROS、诱导型一氧化氮合酶）高效递送免疫激活，跨BBB后靶向肿瘤线粒体诱导免疫原性细胞死亡。多功能仿生磁性纳米机器人（BMPN）融合血小板和M1巨噬细胞膜，增强BBB通透性和肿瘤靶向，载聚吡咯/Fe₃O₄纳米复合物近红外（NIR）触发光热治疗（PTT）和化学动力学治疗（CDT），共递送TMZ和抗PD-L1抗体，组合化疗和免疫检查点阻断，调变肿瘤免疫。工程化外泌体-磁性纳米粒子杂交平台增强铁死亡诱导，局部磁靶向、Angiopep-2修饰外泌体介导BBB穿透，协同Fe²⁺释放、二氢乳清酸脱氢酶抑制和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）沉默。磁性驱动仿生载药纳米机器人（MDN）基于超小氧化铁纳米粒子，3D磁操纵平台导航仿鱼群行为，肿瘤积累增十倍，降低系统毒性。

神经退行性疾病治疗

光驱动微马达基于凹面BiVO₄微球，自主解聚神经退行性疾病相关成熟蛋白 fibrils，光催化产生活性氧（ROS）均匀分布增强疗效。磁控光电混合微机器人（MOHR）集成金属-绝缘体-半导体结与嵌入式磁性镍，具优异可控性和光电响应，可见光刺激有效调制神经元兴奋性，恢复β淀粉样肽损伤的神经元活动。聚乙烯醇基纳米粒子载磁性铋铁氧体（BiFeO₃）纳米粒子和多奈哌齐盐酸盐（DO），电刺激调控药物释放，非Fickian扩散机制。间充质干细胞（MSCs）载氧化铁纳米粒子（IONPs）磁导增强脑保留，治疗分子表达增加，显著减少β淀粉样斑块，改善5xFAD小鼠模型认知恢复。

其他脑疾病治疗

仿生自推进纳米马达设计用于中枢神经系统炎症疾病精准抗炎治疗，仿章鱼不对称结构介孔SiO₂头和MnO₂触手，披巨噬细胞源膜有效跨BBB靶向炎症位点，MnO₂催化分解过氧化氢（H₂O₂）产氧气气泡驱动并缓解炎症清除ROS，姜黄素载SiO₂头调变巨噬细胞极化向抗炎M2表型，减轻炎症恢复神经功能。自推进Janus催化纳米马达（JCN）平台利用内源性H₂O₂燃料，快速紧急预处理严重创伤性脑损伤（sTBI），等离子体诱导合金化结合溅射半涂层策略，高效穿透脑组织清除ROS和氮物种抑制炎症级联，降低行为缺陷和死亡率。

MNR成像与追踪

MNRs有效成像与追踪对其诊断和治疗功能至关重要。脑部复杂解剖和动态环境要求成像系统高时空分辨率且兼容MNRs驱动导航。技术包括荧光成像、MRI、PET、X射线、CT、透视、超声（US）及多模态系统（如光声成像（PAI）、MR引导聚焦超声（MRgFUS））。荧光成像嵌入染料但组织穿透深度有限和组织自发荧光干扰；MRI软组织对比度优但成像速度慢，磁驱动与MRI成像干扰；MPI高灵敏度空间分辨率互补MRI；X射线、CT、PET透视组织穿透高空间分辨率但实时性差，透视临床适用；超声非侵入成本效益好但颅骨声影和探头操作限制深颅内应用；混合成像如MRgFUS精准靶向并 transient 开BBB，PAI结合光学高分辨和超声深穿透，光声计算断层扫描（PACT）追踪小至5 μm微机器人脑血管内。未来向多模态集成发展，结合AI和智能导航实现自主操作和多尺度成像，加速临床转化。

结论与未来展望

MNRs作为变革性技术为脑部疾病精准治疗和微创干预提供空前机遇，但临床转化仍面临关键挑战：

物理化学优化：尺寸、形态、推进机制、表面化学和药物功能化策略优化，增强跨BBB和BBTB能力，刺激响应涂层或外部触发 transient 开口（如聚焦超声）提升递送效率。先进纳米加工技术开发功能纳米材料整合高级纳米制剂。

安全与生物相容性：微glia可能识别MNRs触发局部炎症，需聚乙二醇、仿生膜涂层（外泌体或红细胞膜）或自体材料策略减免疫清除，优化纳米粒子尺寸形态或免疫抑制剂。生物降解动力学影响安全，理想降解为小分子或离子经脑液循环代谢清除，需全面毒理学研究评估降解产物、炎症反应、药代动力学、生物分布和脱靶积累。 transient BBB开口技术与MNRs相互作用谨慎评估。未来研究优先先进体外脑屏障模型和大动物研究仿人病理生理学，结合实时成像（如MRI）追踪MNRs生物分布、降解和清除动力学。

精准运动：复杂脑结构内精确时空控制和高效运动是技术挑战，发展磁、声、光或组合物理场推进系统创新解决。磁推进系统远程控制优、深组织穿透和可控性佳获广泛关注，但高度异质粘弹性脑实质内靶向运动未解，混合推进（如磁导航与声诱导局部转向结合）提升适应脑环境能力。集成人工智能技术（机器学习和深度学习算法）入磁导航系统显著改善导航精度和响应性。

实时成像：实时成像引导对精准给药和治疗监测关键，单模态和多模态成像平台全面追踪MNRs位置、运动轨迹和动态载荷释放，但外部推进系统与成像平台干扰需深入评估解决。推进与成像集成统一系统（如MRI结合磁场驱动）同时高分辨监测和精准导航，未来研究增强成像设备时空分辨率和灵敏度，优化推进平台与成像系统兼容协同确保治疗全过程精准安全。

递送效率：脑血管和脑实质内长距离高效运输MNRs存显著瓶颈，系统给药常大量载荷损失限治疗效率，新兴递送技术如纤维机器人或连续机器人通过微创导管介导精准干预前瞻解决。纤维机器人技术精确递送MNRs近靶脑血管或病变区域局部释放后续短程推进显著减少运输损失提升递送可及性，但临床转化需解决复杂工程挑战包括先进控制系统开发、生物相容材料选择优化和实时监控策略完善实施。

伦理与监管：临床转化涉广泛伦理、监管和技术挑战，确保知情同意需清晰透明沟通风险、收益和不确定性，长期安全监测必需，微纳米材料小尺寸结合外部控制场（如超声或磁场）可能带来不可预见风险包括意外神经效应或与周围组织相互作用，隐私保护是关键考虑尤其MNRs技术与数据驱动诊断或实时监控系统集成，社会影响（如治疗公平获取和公众对微纳米技术认知）必须仔细评估。伦理框架设计全面解决这些问题，确保MNRs部署临床 adhere 严格安全伦理标准，监管机构精炼批准标准和程序特定MNR应用，包括临床前测试、风险评估和上市后监督指南制定，负责任 foster 创新同时 safeguard 患者安全。研究人员、临床医生、监管当局和伦理学家合作 indispensable 解决微机器人部署复杂性促进安全有效集成临床实践。

展望未来，建立MNRs可靠临床工具需紧密跨学科合作，临床医生明确定义治疗需求、临床场景和治疗协议可行性，工程师和材料科学家持续创新推进技术和开发可扩展高效制造过程生物相容材料，生物学家彻底评估MNRs与生物环境相互作用评估治疗效果和安全性，成像专家专注优化实时成像技术精准监测MNRs，系统比较研究微纳米机器人疗法与传统治疗关键阐明此新兴治疗平台临床优势和成本效益。具体未来研究可能探索声场双功能策略暂时开BBB和通过局部声流驱动MNRs，类似MRI基系统同时利用磁场梯度驱动MNRs和通过高分辨成像监控分布 promise 下一代诊断和治疗，这些潜在研究方向可极大加速MNRs脑医学临床可行性。

总之，尽管MNRs应用脑部疾病治疗仍存众多挑战，此有前景平台具重大科学价值和发展潜力，通过持续跨学科合作、技术创新、严谨安全效能评估和细致伦理监管管理，MNR技术准备深刻重塑神经疾病、脑肿瘤和各种其他脑部疾病未来临床治疗范式。