丁螺环酮盐酸盐多晶型研究：稳定性、溶解度与生物药剂学分类系统（BCS）意义分析

《Advances in Pharmacological and Pharmaceutical Sciences》：Buspirone Hydrochloride Polymorphism: Stability, Solubility, Flow Properties, and Manufacturing Implications

本文系统研究了丁螺环酮盐酸盐的两种多晶型（Form 1 和 Form 2）的理化性质。通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）、差示扫描量热法（DSC）和X射线衍射（XRD）分析，确认Form 1为更稳定的晶型，且在高温高湿条件下Form 2可向Form 1转化。研究揭示了两种晶型在多种pH介质中具有等效的高溶解度，符合生物药剂学分类系统（BCS）高溶解度的特征，但其粉末流动性极差，对制剂工艺提出挑战。该研究为丁螺环酮的处方开发、质量控制和生物等效性豁免提供了重要的科学依据。

　　

丁螺环酮盐酸盐多晶型的鉴定与表征

丁螺环酮是一种属于氮杂螺酮类的抗焦虑药物，其商业上以盐酸盐形式存在。本研究重点关注了盐酸丁螺环酮的两种已知多晶型物，分别称为Form 1（或称P188）和Form 2（或称P203）。研究采用了多种分析技术来表征这些晶型，包括傅里叶变换红外光谱（FTIR）、差示扫描量热法（DSC）和X射线衍射（XRD）。分析样品包括来自印度的商业样品（样品I，初始为两种晶型的混合物）和来自芬兰的商业样品（样品II，初始为纯Form 2），并对它们在受控应力条件（50°C，75%相对湿度，储存48天）下的稳定性进行了评估。

FTIR分析揭示了两种晶型共有的特征分子振动带，例如脂肪族C-C键伸缩振动（2953和2865 cm^-1）、酰胺C=O键伸缩振动（1723和1673 cm^-1）等。区分Form 2的关键指标是位于1154 cm^-1附近的振动带。分析发现，在应力条件下，原本含有Form 2的样品中该特征带减弱或消失，表明发生了向Form 1的转化。

DSC分析被证明是鉴定多晶型混合物最有效的方法。对于印度的初始样品（IA），DSC曲线显示了三个热事件：第一个吸热峰（约188°C）对应于Form 1的熔化，随后是一个放热峰（约193°C）表示重结晶过程，最后第二个吸热峰（约203°C）对应于Form 2的熔化，这证实了初始样品是混合物。在开放小瓶中经受应力条件后（样品IB），DSC曲线仅显示一个吸热峰（约188°C），表明完全转化为纯Form 1。而在封闭小瓶中经受应力条件的样品（IC）则仍显示混合物的特征，但Form 2的比例减少。对于芬兰的初始样品（IIA，纯Form 2），DSC显示单一吸热峰（约203°C）。在应力条件下，开放储存（样品IIB）导致完全转化为Form 1（吸热峰约188°C），而封闭储存（样品IIC）则显示出主要是Form 1伴有少量Form 2的混合物。这些结果明确表明Form 1是热力学上更稳定的晶型，并且高温高湿条件会加速Form 2向Form 1的转化，而密闭包装可以在一定程度上减缓这种转化。

XRD分析用于确认晶型。结果显示，Form 1的特征衍射峰出现在2θ为6.7°, 8.5°, 12.6°, 17.6°, 28.2°, 33.6° 和 44.8°的位置。Form 2的特征衍射峰则出现在2θ为7.4°, 10.0°, 18.9°, 20.0°, 21.7°, 29.3° 和 30.3°的位置。XRD能够有效鉴定纯晶型，但在鉴定混合物方面，尤其当一种晶型含量较低时，其灵敏度不如DSC。

粉末密度与流动性分析

对两种晶型的盐酸丁螺环酮原料药的粉末性质进行了评估。体密度和振实密度的测量表明，两种晶型的原料粉都具有较低的密度。根据卡尔指数（Carr index）和豪斯纳比（Hausner ratio）的计算结果，无论是Form 1、Form 2还是其混合物，其粉末流动性均被归类为“非常、非常差”。这种极差的流动性会给固体制剂（如片剂、胶囊）的生产工艺，如混合、填充和压片，带来巨大挑战，可能导致含量均匀度差和生产效率低下。研究表明，在制剂开发中，需要预先考虑改善流动性，例如通过添加润滑剂（如硬脂酸镁）、助流剂（如胶体二氧化硅）或采用湿法制粒等工艺。

溶解度与生物药剂学分类（BCS）考量

研究评估了纯Form 1和纯Form 2在三种不同pH值的溶出介质中的平衡溶解度，包括模拟胃酸的盐酸溶液（pH 1.2）、醋酸钠缓冲液（pH 4.5）和磷酸钾缓冲液（pH 6.8）。结果表明，两种多晶型物在每种介质中的溶解度没有显著差异。溶解度显示出pH依赖性，在酸性介质（pH 1.2和4.5）中溶解度较高（约2.55-2.58 mg/mL），而在近中性的磷酸钾缓冲液（pH 6.8）中溶解度相对较低（约1.25-1.26 mg/mL）。尽管存在pH依赖性，但即使以最高规格30 mg剂量计算，在pH 1.2-6.8的生理范围内，剂量/溶解度比值均远小于250 mL，表明两种晶型均具有高溶解度的特性。

根据生物药剂学分类系统（BCS），高溶解度的药物可以归类为I类（高溶解度、高渗透性）或III类（高溶解度、低渗透性）。本研究证实了盐酸丁螺环酮的两种晶型都具有高溶解度。文献和部分监管机构（如美国FDA、瑞典MPA）已有基于BCS的生物等效性豁免（biowaiver）批准，将其视为BCS I类化合物。然而，该分类通常未指明是基于哪种晶型。本研究虽然证实溶解度不受晶型影响，但两种晶型的渗透性（Permeability）数据尚未明确。因此，要最终确定每种晶型属于BCS I类还是III类，还需要进一步的渗透性研究（例如Caco-2细胞模型或体内研究）。但无论如何，从溶解度角度而言，盐酸丁螺环酮的多晶型现象对其口服生物利用度不构成关键影响。

讨论与展望

本研究系统揭示了盐酸丁螺环酮多晶型的特性及其对药物开发的意义。DSC是区分和鉴定两种晶型共存的最可靠技术。稳定性研究表明，Form 1是优势晶型，在生产、包装和储存过程中需要控制温度和湿度以防止不必要的晶型转化，确保药品批间一致性。尽管晶型不同，但两种形态的溶解度等效，这简化了处方的生物药剂学考量。然而，二者均表现出极差的粉末流动性，这是在制剂工艺中必须解决的首要问题。

未来的研究可以侧重于几个方面：首先，需要明确两种晶型的渗透性特性，以完成其准确的BCS分类。其次，需要开发有效的制剂策略（如优化辅料配方、制粒技术）来改善其可压性和流动性。此外，研究晶型转化动力学和条件，有助于制定更精确的药品储存和运输指南。最后，考察多晶型是否会影响药物的体内药代动力学和最终疗效，也将是具有重要临床意义的深入研究方向。