ABCB1基因多态性对HIV感染者抗逆转录病毒药物肝毒性的影响研究

《AIDS Research and Treatment》：ABCB1 Polymorphism in HIV-Infected Individuals Taking Antiretroviral Drugs

本研究首次在印度人群中探讨ABCB1（1236C/T和3435C/T）基因多态性与抗逆转录病毒药物（ARV）肝毒性的关联。通过病例对照设计（34例肝毒性患者vs 131例无肝毒性患者vs 155例健康对照），发现TC单倍型可能增加严重肝毒性风险（OR=1.96, p=0.06），而CC/TT单倍型显示保护作用（OR=0.34/0.16, p<0.05）。研究提示ABCB1多态性可能通过调节P-糖蛋白（P-gp）活性影响非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）代谢，为个体化用药提供遗传学依据。

　　

1. 引言

抗逆转录病毒治疗（ART）是HIV感染者的核心疗法，但药物选择常受疗效和毒性限制。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）如奈韦拉平（NVP）和依非韦伦（EFV）的肝毒性尤为突出，NVP方案肝毒性发生率（3.11%-20%）高于EFV方案（10.8%）。ABC转运体P-糖蛋白（P-gp）由ABCB1基因编码，其通过ATP依赖的外排机制影响药物在肠道、血脑屏障等组织的吸收分布。ABCB1基因存在超50个外显子单核苷酸多态性（SNPs），其中1236C/T、3435C/T多态性在人群中等位基因频率>0.1，且3435C/T可调节P-gp表达水平（CC基因型表达升高，TT降低）。非洲人群3435CC基因型频率达85.9%，而印度人群为41.7%，表明种族差异显著。既往研究对ABCB1多态性与ARV肝毒性的关联结论不一，且缺乏印度人群数据。

2. 方法

本研究采用横断面病例对照设计，纳入165例HIV感染者（34例肝毒性，131例无肝毒性）和155例健康对照。肝毒性定义为Ⅲ/Ⅳ级肝酶升高（男性ALT>229.5 U/mL，女性ALT>173.4 U/mL）。通过PCR-RFLP法进行ABCB1 1236C/T和3435C/T基因分型，统计分析包括Hardy-Weinberg平衡检验、χ2检验、单倍型分析（SNPStats软件）及逻辑回归计算比值比（OR）。

3. 结果

3.1 人群特征

肝毒性组中NVP使用者比例（67.64%）高于无肝毒性组（90.83%），酒精和烟草使用率在两组间分布均衡。CD4⁺计数<200 cells/mm³的晚期HIV患者在肝毒性组中占比更高（47.05% vs 31.29%）。

3.2 基因型分布

ABCB1 1236TT基因型在肝毒性组频率为17.6%，无肝毒性组为12.2%（OR=1.37, p=0.57）；3435TT基因型在两组分别为35.3%和43.5%（OR=0.56, p=0.28），均无统计学差异。所有基因型均符合Hardy-Weinberg平衡。

3.3 单倍型分析

以CT单倍型为参照，TT单倍型与肝毒性严重程度降低相关（频率0.05% vs 0.22%，OR=0.16, p=0.006），CC单倍型同样显示保护趋势（OR=0.34, p=0.039）。TC单倍型在肝毒性组频率更高（0.30% vs 0.11%，OR=1.96, p=0.06），接近显著性阈值。

3.4 基因-环境互作

在肝毒性组中，1236TT基因型联合NVP使用与肝毒性严重程度风险相关（OR=2.11, p=0.55）；3435CT基因型联合酒精使用提示HIV进展风险（OR=2.47, p=0.12）。但所有交互作用均未达统计学显著性，可能与样本量不足有关。

4. 讨论

本研究首次在印度人群中验证ABCB1多态性与ARV肝毒性的关联。同义突变（如3435C/T）可能通过影响mRNA稳定性、翻译效率等调控P-gp功能。单倍型分析提示TC单倍型可能通过降低P-gp活性导致药物蓄积，而CC/TT单倍型或增强外排功能起到保护作用。基因-环境互作分析虽未显著，但为酒精或NVP特定人群的遗传易感性提供了线索。局限性包括横断面设计无法推断因果、缺乏血药浓度监测及样本量较小。

结论

ABCB1 1236C/T和3435C/T多态性本身未显著关联ARV肝毒性，但单倍型分析提示TC可能为风险因子，CC/TT或具保护作用。未来需扩大样本并整合代谢酶基因（如CYP450）及药物浓度数据，以优化HIV个体化治疗策略。