颈动脉与区域动脉僵硬度在动脉粥样硬化多民族研究中对痴呆相关影像学生物标志物的差异性关联分析

《Alzheimers & Dementia》：Carotid and regional arterial stiffness and dementia-related imaging biomarkers in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)

本研究深入探讨了不同动脉床（颈动脉超声与区域性心踝血管指数[CAVI]/心踝脉搏波速度[haPWV]）测量的动脉僵硬度与痴呆相关神经影像生物标志物（包括脑白质损伤和β-淀粉样蛋白沉积）的关联。文章揭示了颈动脉僵硬度指标（如舒张性[DC]和杨氏弹性模量[YEM]）与白质高信号体积[WMHV]和分数各向异性[WMFA]所表征的白质损伤密切相关，而区域性指标CAVI则与淀粉样蛋白正电子发射断层成像[PET]阳性（Centiloid > 12.2）显著相关。研究还发现，男性以及黑人和西班牙裔参与者中，动脉僵硬度与脑体积（如灰质体积[GMV]）的关联更强。这些发现强调了根据不同病理生理过程（脑血管小血管病与阿尔茨海默病样病理）选择特异性动脉僵硬度测量方法的重要性，并为理解不同人口学群体中血管健康对大脑影响的差异提供了新见解。

　　

引言

心血管疾病是阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（ADRD）重要的可改变风险因素，其中中年高血压对痴呆风险的影响尤为显著。动脉僵硬度被认为是高血压、糖尿病、肾病和痴呆发展的前兆。其测量方法主要包括基于超声的颈动脉测量（如舒张系数[DC]和杨氏弹性模量[YEM]）和基于眼压计的测量方法（如脉搏波速度[PWV]）。不同血管床的动脉僵硬度可能与不同类型的痴呆病理存在差异性关联，但此前缺乏在同一人群中对不同测量方法进行比较的研究。本研究旨在利用动脉粥样硬化多民族研究（MESA）这一多样化的老年人群队列，探讨颈动脉僵硬度（通过超声测量）和区域动脉僵硬度（通过心踝血管指数[CAVI]和心踝脉搏波速度[haPWV]测量）与脑萎缩（灰质体积[GMV]、海马体积）、白质损伤（白质高信号体积[WMHV]、白质分数各向异性[WMFA]）以及脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积等神经影像生物标志物之间的关联。

研究方法

研究人群来自MESA，这是一个前瞻性的亚临床动脉粥样硬化研究，基线时纳入了6814名45-84岁、无临床心血管疾病的参与者。本研究主要使用MESA第6次检查（2016-2018年）的数据。参与者自我识别为黑人、华人、西班牙裔或白人。

颈动脉僵硬度测量：参与者接受颈动脉超声检查。测量并计算颈动脉舒张系数（DC）和杨氏弹性模量（YEM）。DC降低和YEM升高均表示颈动脉僵硬度增加。

区域动脉僵硬度测量：使用VaSera 1500N设备测量心踝脉搏波速度（haPWV）和心踝血管指数（CAVI）。较高的haPWV和CAVI值表示沿心踝路径的动脉僵硬度更大。

神经影像学评估：脑磁共振成像（MRI）用于评估脑结构，包括总灰质体积（GMV）、双侧海马体总体积、白质高信号体积（WMHV，对数转换以校正偏态）和白质分数各向异性（WMFA，衡量白质完整性的弥散张量成像指标）。淀粉样蛋白正电子发射断层成像（PET）使用[11C]匹兹堡化合物B（PiB）或[18F]氟比他班（FBB）进行，并计算Centiloid（CL）值以协调不同配体。CL > 12.2被定义为淀粉样蛋白PET阳性。

协变量：收集了人口统计学信息（年龄、性别、种族/民族、教育水平）、心血管风险因素（吸烟状况、血压、糖尿病状况、抗高血压药物使用）、载脂蛋白E ε4（APOE-ε4）等位基因状态以及痴呆家族史。

统计分析：使用多变量广义线性模型（对于连续MRI结果）和逻辑回归模型（对于淀粉样蛋白PET阳性状态）来检验动脉僵硬度测量值与神经影像结果之间的关联。模型1（基本模型）调整了年龄、性别、种族/民族、APOE-ε4状态、研究中心和（对于体积测量）颅内总体积。模型2（完全调整模型）额外调整了吸烟史、教育水平、收缩压、糖尿病状况和抗高血压药物使用。还检验了上述协变量对动脉僵硬度与脑成像测量之间关系的调节作用（交互作用分析）。

研究结果

参与者特征：在MESA第6次检查中，共有2982名参与者完成了血管评估。具有神经影像数据和分析的亚组样本量因测量类型而异（例如，区域僵硬度与GMV分析n=1301，颈动脉僵硬度与GMV分析n=528，淀粉样蛋白PET亚组n=264[区域]和152[颈动脉]）。参与者的平均年龄约为73岁，人口统计学特征在具有区域和颈动脉僵硬度测量数据的亚组中相似。

主要关联分析：

白质损伤：所有动脉僵硬度测量值（较低的颈动脉DC、较高的颈动脉YEM、较高的haPWV、较高的CAVI）均与较高的WMHV相关（表明更多的白质病变）。关联强度在完全调整模型中有所减弱，但对于颈动脉DC、颈动脉YEM和haPWV仍然显著。

颈动脉僵硬度测量值（较高的DC和较低的YEM，即僵硬度较低）也与较好的WMFA相关（表明白质微观结构完整性更好），尽管一些关联在完全调整后减弱。

脑体积：在总分析样本中，未观察到动脉僵硬度测量值与总GMV或海马体积之间存在显著的主要关联。

淀粉样蛋白沉积：在淀粉样蛋白PET亚组中，较高的区域性CAVI（表示僵硬度更大）与淀粉样蛋白PET阳性几率较高显著相关（OR = 1.40, 95% CI: 1.01–1.94）。其他僵硬度测量值与淀粉样蛋白阳性之间未发现显著关联，尽管颈动脉YEM的效应大小与CAVI相似。

敏感性分析：在同时拥有颈动脉和区域僵硬度测量数据的参与者子集中进行的敏感性分析显示，与全样本分析结果基本一致。

交互作用分析：研究发现某些人口统计学因素显著调节了动脉僵硬度与脑成像测量之间的关系。

种族/民族交互作用：黑人和西班牙裔参与者显示出颈动脉僵硬度（较低的DC和较高的YEM）与较低GMV之间的显著关联，而这种关联在白人参与者中未观察到。在西班牙裔参与者中，较低的颈动脉DC（僵硬度更高）还与较小的海马体积相关。

性别交互作用：男性参与者中，颈动脉DC与WMFA之间存在显著正相关（即僵硬度较低与白质完整性较好相关），而女性中未发现此关联。此外，男性中较高的区域僵硬度测量值（haPWV和CAVI）与较低的GMV相关。

讨论

本研究结果表明，颈动脉和区域动脉僵硬度测量值与AD/ADRD相关的神经影像异常存在差异性关联。颈动脉超声测量值（DC和YEM）与白质损伤（通过WMHV和WMFA评估）密切相关，但与淀粉样蛋白沉积无关。区域僵硬度测量值（haPWV和CAVI）与白质损伤的关系较为复杂，且CAVI与淀粉样蛋白PET阳性相关。这些发现支持了先前证据，即区域性（而非颈动脉）僵硬度与AD相关变化（如Aβ沉积）的联系更紧密，而颈动脉僵硬度可能对脑血管小血管疾病相关的白质损伤更敏感。

研究还揭示了动脉僵硬度对大脑影响的人口统计学差异。在黑人和西班牙裔参与者中观察到的动脉僵硬度与脑体积（GMV、海马体）的更强关联，可能与这些群体中较高的心血管疾病负担或特定的社会决定因素有关。男性中更明显的关联也与男性普遍较高的心血管风险一致。这些发现强调了在AD/ADRD研究中考虑种族/民族和性别差异的重要性。

从机制上讲，动脉僵硬度可能通过影响脑灌注、增加脑小血管的搏动性应力，进而导致白质损伤并可能破坏Aβ等蛋白质的清除，从而促进痴呆相关病理。颈动脉僵硬度更直接地影响脑血流动力学，而区域僵硬度可能反映了更广泛的系统性血管老化过程，后者与Aβ沉积的关联可能通过不同的血流动力学或清除途径实现。

本研究的局限性包括横断面设计无法确定因果关系、并非所有参与者都完成了所有测量、淀粉样蛋白PET样本量相对较小、使用全局脑体积测量可能灵敏度不足、缺乏tau病理学数据等。

结论

在MESA这个多种族老年队列中，颈动脉和区域动脉僵硬度测量值显示出与痴呆相关神经影像生物标志物的差异性关联模式。颈动脉僵硬度指标主要与白质损伤相关，而区域性CAVI则与淀粉样蛋白沉积相关。此外，动脉僵硬度与脑成像异常之间的关联在男性和黑人和西班牙裔参与者中更为明显。这些发现强调了根据不同目标病理（脑血管病与阿尔茨海默病样病理）选择特异性血管健康指标的价值，并为理解血管因素在痴呆发病机制中的作用，特别是在不同人口学群体中的作用，提供了重要见解。未来的研究应致力于阐明连接动脉僵硬度与AD/ADRD生物标志物的具体结构和血流动力学机制。