靶向对乙酰氨基酚-链烷磺酸盐缀合物的双重抗癌与COX-2抑制活性研究及其治疗潜力

《Archiv der Pharmazie-Chemistry in Life Sciences》：Dual Anticancer and COX-2 Inhibitory Activity of Tailored Paracetamol-Alkanesulfonate Conjugates: A Promising Therapeutic Approach

本研究设计合成了一系列新型对乙酰氨基酚-链烷磺酸盐缀合物(5a–l)，系统评估其作为抗癌剂和环氧化酶-2(COX-2)抑制剂的双重功能。结果表明化合物5d对Caco-2结肠癌细胞株展现卓越活性，其COX-2抑制IC50达0.052-0.096μM，且具有优于塞来昔布的选择性。机制研究揭示5d通过调控Bax/Bcl-2通路诱导细胞凋亡，为开发双重作用疗法提供新策略。

　　

通过以对乙酰氨基酚为起始原料的多步反应，研究人员设计合成了创新的对乙酰氨基酚-链烷磺酸盐缀合物(5a–l)，并探究其作为抗癌剂和环氧化酶-2(COX-2)抑制剂的双重功能。抗癌活性在七种癌细胞系中进行评估：HOS(骨肉瘤)、A-549(肺)、MCF-7(乳腺)、HT-29(结肠)、PC3(前列腺)、Caco-2(结直肠)和HCT-116(结直肠)。其中化合物5d对Caco-2细胞系展现出非凡活性。所有测试化合物均显示强大的COX-2抑制活性，其半抑制浓度(IC₅₀)值范围在0.052至0.096微摩尔(μM)之间。更值得注意的是，化合物5d、5h和5i表现出显著的COX-2选择性，其高选择性指数和对COX-1的微弱抑制效果均优于参考药物塞来昔布。在Caco-2细胞中进行的COX-2过表达实验进一步支持这些发现，化合物5d能显著下调COX-2蛋白水平，巩固了其作为更安全、选择性COX-2抑制剂的潜力。作用机制深入研究显示，化合物5d通过增强促凋亡蛋白Bax的表达，同时降低抗凋亡蛋白Bcl-2的水平，最终导致半胱天冬酶-3(caspase-3)表达增加、细胞周期阻滞和细胞凋亡。为理解活性的结构基础，研究人员进行了分子对接和动力学模拟，证实化合物5d能在Bcl-2和BAX受体的催化口袋内形成稳定相互作用。这些发现表明化合物5d具有成为双重作用治疗剂的重大潜力。

关于利益冲突，作者声明无相关冲突。