基于结构的S构型手性硫脲类丁酰胆碱酯酶抑制剂设计与评价

《Archiv der Pharmazie-Chemistry in Life Sciences》：Structure-Based Design of Chiral Thioureas as Anticholinesterase Inhibitors Using Enantiopure α-Methylbenzylamines: Synthesis, Enzyme Inhibition, and In Silico Studies

本研究针对阿尔茨海默病治疗中丁酰胆碱酯酶（BChE）选择性抑制的难题，通过结构导向设计合成了一系列手性硫脲衍生物。结果表明S构型对甲基苯基化合物6b对BChE抑制活性最强（IC50=1.46±1.99μM），分子对接验证了其与酶结合位点的相互作用，为开发高选择性BChE抑制剂提供了新策略。

　　

通过基于结构的设计方法，研究人员以对映纯α-甲基苄胺为手性模块，开发了一系列新型手性硫脲类丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制剂（化合物1a-8a和1b-8b）。体外抑制实验显示，多数化合物对BChE表现出显著选择性抑制，其中S构型且苯环对位含甲基的化合物6b活性最强，其对BChE的半抑制浓度（IC₅₀）达1.46±1.99μM，选择性指数（SI）为8.47。值得注意的是，带有环己基的衍生物8a和8b则更倾向抑制乙酰胆碱酯酶（AChE），而化合物2a和2b呈现双靶点抑制特性，对BChE的抑制效果优于标准药物加兰他敏。分子对接模拟揭示了这些手性硫脲分子与AChE/BChE活性口袋的相互作用模式，与体外实验数据高度吻合。该研究为阿尔茨海默病治疗药物的精准设计提供了新的分子蓝图。