台湾地区嗜酸性粒细胞增多的全基因组关联研究及多基因风险评分分析

《Clinical & Translational Immunology》：Genome-wide association study and polygenic risk scores of eosinophilia in Taiwan

本研究通过全基因组关联研究（GWAS）结合多基因风险评分（PRS）系统分析了台湾汉族人群嗜酸性粒细胞（EOS）水平的遗传基础，发现包括rs7646596在内的17个显著单核苷酸多态性（SNP）及新型遗传位点，并揭示其与哮喘等免疫疾病的通路关联，为嗜酸性粒细胞相关疾病的早期风险预测提供了遗传学依据。

　　

研究背景与意义

嗜酸性粒细胞（Eosinophils, EOS）作为免疫系统的关键组成部分，其水平异常与过敏性疾病、哮喘及自身免疫疾病显著相关。近年来，全基因组关联研究（GWAS）已成为解析复杂性状遗传基础的重要工具，而多基因风险评分（PRS）能整合多个遗传变异效应，提升疾病风险预测能力。本研究以台湾中国医药大学附设医院（CMUH）的汉族人群为对象，通过大样本GWAS与PRS分析，旨在揭示嗜酸性粒细胞水平的遗传调控机制。

研究方法与队列特征

研究纳入233,051名参与者，依据嗜酸性粒细胞百分比（EOS≤5%为对照组，EOS>5%为病例组）进行分层。对照组包含221,851名个体（平均EOS水平47.81±21.08），男女比例为44.68%:55.32%；病例组11,200人（平均EOS水平43.27±22.27），男性占比达61.4%。基因型数据经过严格质控（如MAF<0.001、HWE P<1×10^?6），并利用SAIGE软件调整年龄、性别及前10个主成分进行关联分析。

遗传位点发现与验证

GWAS鉴定出17个达到基因组显著性水平（P<5×10^?8）的独立位点。其中，染色体3q21.3的rs7646596（位于LINC01565与RPN1基因间区）关联最强（β=0.23, P=2.04×10^?51）。同时发现5个新型信号位点，如染色体1p36.22的rs12024126（MIIP/TNFRSF8间区, P=2.30×10^?8）和染色体2q34的rs140105250（MIR4776-1/IKZF2间区, P=4.83×10^?15）。这些位点涉及免疫调节基因（如IL5、IL4R）和细胞分化通路。

通路富集与生物学机制

MAGMA通路分析显示，嗜酸性粒细胞调控与"PID_MET_TFPATHWAY"（钙调神经磷酸酶-NFAT信号, P=1.35×10^?8）、"WP_WHITE_FAT_CELL_DIFFERENTIATION"（脂肪细胞分化, P=1.97×10^?8）等显著相关。GWAS目录富集分析进一步证实哮喘相关基因集（698个基因，18个显著基因）与EOS水平高度重叠，提示共享遗传架构。

多基因风险评分构建与应用

PRSice工具基于17个显著SNP（P<5×10^?8）构建PRS，最佳模型阈值下R²达峰值。病例组PRS分布显著右移（OR随分位数升高而增加），表明高分PRS个体EOS水平异常风险更高。然而，PRS对哮喘表型的预测效能有限（AUC=0.5033-0.532），且与血清IgE水平无显著相关性（r=0.003, P=0.73），提示EOS与IgE调控机制的独立性。

临床启示与局限性

本研究揭示了嗜酸性粒细胞水平的多基因本质，PRS模型为早期识别高遗传风险个体提供工具。但结果受限于台湾单一人群，且环境因素可能削弱对复杂表型（如哮喘）的预测精度。未来需整合多族群数据与环境交互作用以优化模型。

结论

通过GWAS与PRS的系统分析，本研究明确了台湾人群嗜酸性粒细胞水平的关键遗传位点及通路，为嗜酸性粒细胞相关疾病的机制研究和精准防治奠定基础。