综述：内质网-线粒体转运的调控及其在胶质母细胞瘤中的重要性

《International Journal of Cancer》：Regulation of endoplasmic reticulum–mitochondria transfer and its importance in GBM

本综述系统阐述了内质网-线粒体膜接触位点（MAM）作为关键细胞内信号枢纽的核心作用，重点归纳了其在调控脂代谢、线粒体功能、钙离子（Ca2+）稳态及细胞存活/凋亡等方面的机制，并深入探讨了内质网-线粒体轴功能紊乱与胶质母细胞瘤（GBM）等肿瘤发生发展的潜在关联，为相关疾病治疗提供了新的视角。

　　

Abstract

传统上认为细胞器是孤立的功能实体，但这种观点正逐渐被强调动态连接的新视角所取代。其中，线粒体与内质网之间的膜接触位点——线粒体相关内质网膜（MAM），受到了广泛研究。MAM作为一个关键的细胞内信号枢纽，调控着包括脂质代谢、线粒体功能、钙离子（Ca²⁺）稳态以及细胞存活与凋亡在内的多种关键生命活动。鉴于其在维持细胞稳态中的核心作用，越来越多的证据表明，内质网-线粒体轴的功能紊乱可能与肿瘤的发生发展有关，尤其是在胶质母细胞瘤（GBM）中。本综述旨在总结当前对MAM作用及其潜在机制的理解。

内质网与线粒体的邂逅：MAM的发现与结构

细胞内并非杂乱无章的腔室集合，而是一个高度有序的动态网络。内质网和线粒体作为两种至关重要的细胞器，它们之间存在着物理上的紧密连接。这种特殊的膜接触位点被称为线粒体相关内质网膜（MAM）。在MAM区域，内质网膜与线粒体外膜紧密相依，中间仅有极窄的缝隙，这为两者间快速、高效的分子交换和信息传递提供了结构基础。一系列蛋白质复合物如同“桥梁”和“锚点”一样，维系着MAM结构的稳定性，并介导着特定的生物学功能。

细胞内的指挥中心：MAM的核心功能

MAM绝非简单的结构连接，它更是一个功能强大的信号整合平台，协调着多项核心细胞活动。

脂质代谢的枢纽站：内质网是脂质合成的主要场所，而线粒体是脂肪酸氧化和磷脂（如心磷脂）合成的重要地点。MAM为两者之间的脂质转移提供了直接通道，确保了脂质代谢的高效进行。例如，胆固醇和磷脂前体等分子可以通过MAM进行定向转运。

钙离子（Ca²⁺）稳态的调节阀：钙信号在细胞生命活动中扮演着关键角色。内质网是细胞内主要的钙库。通过MAM上的特定通道，内质网可将钙离子可控地释放到与线粒体紧密相邻的微域中，线粒体则通过其膜上的通道摄取这些钙离子。这种精准的局部钙传递，对于激活线粒体内的代谢酶、驱动三磷酸腺苷（ATP）生成至关重要。然而，当钙信号过度时，MAM也可能成为钙超载诱发细胞凋亡的导火索。

线粒体的守护者：MAM深度参与线粒体的质量控制。它调控着线粒体的分裂与融合（即线粒体动力学），影响其形态和功能。同时，MAM也与线粒体自噬（清除受损线粒体的过程）的启动密切相关。此外，内质网应激信号也可以通过MAM传递至线粒体，影响细胞的生死决策。

细胞命运的十字路口：基于上述功能，MAM自然成为调控细胞存活与凋亡的关键节点。适度的MAM功能有助于细胞适应应激环境，维持生存；而MAM的失调则可能过度激活凋亡通路，导致细胞死亡。

暗流涌动：MAM失调与胶质母细胞瘤（GBM）的关联

胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的原发性脑肿瘤，其进展迅速，预后极差。肿瘤细胞的显著特征之一是代谢重编程，它们需要大量能量和物质来支持其快速增殖。研究发现，在GBM等肿瘤细胞中，MAM的组成和功能常常发生异常。

这种异常可能通过多种方式促进肿瘤的发生：异常的脂代谢重编程为肿瘤细胞提供充足的膜结构和信号分子；紊乱的钙信号可能有助于肿瘤细胞逃避凋亡；失调的线粒体功能则适应了肿瘤细胞独特的能量需求。因此，内质网-线粒体轴的功能紊乱，很可能为GBM的无限增殖、侵袭和治疗抵抗提供了有利的细胞内环境。靶向MAM关键组分，调节内质网-线粒体的通讯，已成为GBM治疗研究中有潜力的新方向。

展望未来

对MAM的研究正在不断深化我们对细胞器间相互作用复杂性的认知。从作为一个结构概念被提出，到被确认为功能多样的信号中心，MAM的重要性日益凸显。特别是在GBM等重大疾病背景下，深入剖析MAM的精确调控机制，寻找其关键分子靶点，不仅具有重要的理论意义，也为开发新的诊疗策略带来了希望。未来的研究将继续揭示MAM的秘密，为战胜疾病开辟新的路径。

CONFLICT OF INTEREST STATEMENT

The authors declare no conflicts of interest.