基于儿科与成人群体药动学模型的口服瑞美吉泮在儿童和青少年偏头痛患者中的剂量选择研究

本综述通过整合儿科与成人群体药动学（popPK）模型，利用虚拟儿科人群模拟，为口服瑞美吉泮（rimegepant）在6至<18岁偏头痛患儿中的剂量选择提供了关键依据。研究证实，基于体重分层（>15至≤25 kg用35 mg，>25至≤40 kg用50 mg，>40 kg及12至<18岁用75 mg）的给药方案可使儿科患者暴露量与成人相当（比值≤2），为后续儿科临床试验的疗效与安全性评估奠定了药理学基础。

　　

引言

偏头痛在儿童和青少年中较为常见，近期荟萃分析显示8-18岁人群患病率达11%。美国全国健康访谈调查数据显示，10岁以上女性患病率显著高于男性。儿科偏头痛临床表现与成人存在差异：60%-85%为无先兆偏头痛，发作时间短（数小时），80%以上表现为双侧疼痛。该疾病严重影响青少年生活质量、心理健康、学业成就和睡眠质量，2019年全球疾病负担研究将其列为15-49岁人群第二大致残原因。目前儿科治疗主要依赖非处方镇痛药和曲普坦类药物，但获专门批准的药物有限，且临床试验常受显著安慰剂效应干扰。

近年来以降钙素基因相关肽（CGRP）为靶点的新型疗法取得突破，其中小分子CGRP受体拮抗剂"吉泮类"药物已在成人中获批。瑞美吉泮是目前唯一获批用于成人偏头痛急性治疗（需时服用）和发作性预防（隔日给药）的吉泮类药物。其口服崩解片（ODT）在健康成人中达峰时间1.5小时，半衰期约11小时，绝对生物利用度64%，主要经CYP3A4代谢。前期基于11项成人Ⅰ期研究建立的群体药动学（popPK）模型显示，仅严重肝损伤和强CYP3A4抑制剂会显著影响药动学参数。

方法

本研究更新了口服瑞美吉泮popPK模型，新增1项儿科研究（C4951008，20例6至<12岁偏头痛患儿）和2项成人研究数据。模型沿用双室模型+四重转运室结构，但改固定异速增长指数为估计值。采用非线性混合效应模型（NONMEM）软件进行分析，通过美国疾病控制与预防中心生长图表生成虚拟儿科人群，模拟不同剂量下的暴露量。剂量选择标准为儿科与成人暴露量比值接近1但≤2。

结果

最终模型包含443名参与者（20例儿科）的14,141个血药浓度观测值。体重对清除率（CL/F）和分布容积（V₁/F、V₂/F）的异速增长指数估计值分别为0.575和1.18，较固定指数能更准确预测≤40 kg患儿的暴露量。模型验证显示预测校正视觉预测检查（pcVPC）良好。

模拟分析表明：

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  12至<18岁青少年接受75 mg ODT单次给药后，中位暴露量与成人相似，但95百分位暴露量较高
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  基于体重的分层方案可实现理想暴露量匹配：
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    40 kg患儿（含12至<18岁及6至<12岁）：75 mg剂量下_Cmax比值0.99-1.74，AUC_0-inf比值1.00-1.34

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    25至≤40 kg（6至<12岁）：50 mg剂量下_Cmax,ss比值1.29-1.44，AUC_0-48h,ss比值0.93-0.98

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    15至≤25 kg（6至<12岁）：35 mg剂量下_Cmax比值1.29-1.73，AUC_0-inf比值0.77-0.95

讨论

本研究通过儿科-成人联合popPK模型解决了儿科试验中体重范围宽、样本量小的挑战。选择青少年与成人统一剂量（75 mg）的依据包括：94.5%的FDA批准药物采用该策略；模型预测暴露量比值在可接受范围内；瑞美吉泮在成人中安全窗较宽。针对6至<12岁低体重患儿，提出35 mg（>15-25 kg）和50 mg（>25-40 kg）分层方案，既保证暴露量充足又最大限度减少剂量调整需求。模型整合策略通过贝叶斯敏感性分析验证了可靠性。

结论

瑞美吉泮ODT在儿科患者中的推荐剂量为：12至<18岁青少年及>40 kg儿童使用75 mg；6至<12岁>25至≤40 kg儿童使用50 mg；6至<12岁>15至≤25 kg儿童使用35 mg。该剂量方案为后续儿科临床试验奠定了药理学基础，有望填补CGRP靶向药物在儿科偏头痛治疗领域的空白。