综述：疼痛感知与调控的基础神经生物学及最新进展

《European Journal of Neuroscience》：Pain Perception and Modulation: Fundamental Neurobiology and Recent Advances

本综述系统梳理了疼痛神经生物学领域的基础与前沿进展，深入探讨了疼痛感知与调控的神经结构、环路及分子机制。文章整合人与动物研究，涵盖上行伤害感受通路、下行调控系统及分布式皮层网络间的动态交互，详细阐述了慢性疼痛的神经可塑性改变及关键神经调质（如阿片类、单胺类、大麻素与GABA）的作用机制，为开发基于系统神经生物学的个体化疼痛管理策略提供了重要理论支撑。

　　

疼痛感知与调控的神经机制

疼痛作为一种复杂的多维体验，涉及从外周感受器到高级皮层的多层次神经处理。近年来的研究不仅深化了对经典通路的理解，更揭示了众多新兴机制与环路交互作用。

伤害感受与上行传递

伤害感受器将机械、热和化学刺激转化为电信号，传递至脊髓背角。此处复杂的中间神经元网络对信息进行初步整合，其输出平衡取决于抑制性与兴奋性活动的动态博弈。炎症或神经损伤可破坏这一平衡，导致痛觉过敏（hyperalgesia）和异常性疼痛（allodynia），机制涉及抑制性驱动减弱、长时程增强（LTP）及信号传导异常。

伤害信息通过脊丘束、脊臂旁束和网状脊髓束等多条通路上传，形成并行架构分布至延髓、脑桥和中脑的多个皮下区域。丘脑作为关键枢纽，不仅传递更对感觉输入进行过滤与整合，其皮质投射系统比传统三分模型（感觉- discriminative、情感- motivational、强度- posterior insula）更为复杂互联。

下行调控系统

下行通路对伤害处理具有双向调节作用，既可抑制也可易化疼痛信号。中脑导水管周围灰质（PAG）与延髓头端腹内侧区（RVM）构成的核心通路接收来自杏仁核、皮层等多区域输入，RVM再投射至脊髓以调控疼痛。RVM神经元可分为ON细胞（易化）、OFF细胞（抑制）和NEUTRAL细胞，近年研究显示其GABA能与5-HT能神经元功能具高度情境依赖性。

其他重要结构包括延髓背侧网状核（DRt）和尾端腹外侧延髓（VLM），它们与RVM共同构成脑脊信息交换的关键门户。蓝斑核（LC）作为去甲肾上腺素能中枢，整合情绪、应激与疼痛信息，其模块化组织允许多样化甚至相反的调节功能。臂旁核（PB）则作为“警报中心”，尤其其CGRP阳性神经元将伤害信息传递至杏仁核中央核（CeA）和奖励系统，参与厌恶学习与情感动机维度加工。

皮层与边缘系统参与

疼痛感知源于分布式动态脑活动，并无专属“疼痛矩阵”。杏仁核（CeA与BLA）主导情感维度，CeA-PAG通路参与应激镇痛，BLA编码疼痛负面情绪并驱动行为反应。丘脑作为整合中心，协调多模式信息与皮质反馈，其室旁核（PVT）与CeA、PAG构成环路参与慢性疼痛。

奖励系统如腹侧被盖区（VTA）-伏隔核（NAcc）通路关联疼痛与快感处理，而外侧缰核（LHb）作为“反奖励中心”处理惩罚与失望信号。前扣带皮层（ACC）整合感觉、情感与认知，其至脊髓的直接投射参与中枢敏化；中扣带皮层（MCC)管理疼痛相关行为与负性情绪-疼痛-认知控制的交互。岛叶分为前部（AI）与后部（PI），PI处理强度与位置，AI整合情感与认知，损伤可导致疼痛失认（asymbolia）。前额叶皮层（PFC）通过PAG投射实施下行控制，其在慢性疼痛中活动降低可能导致调控功能失调。

慢性疼痛的疾病化特征

慢性疼痛（持续超3个月）被ICD-11认定为独立疾病，其机制与急性痛截然不同，涉及分子、突触及细胞水平的广泛神经可塑性改变，包括离子通道功能异常、NMDA受体驱动的突触强化、树突重塑及神经免疫互动。下行调控失衡（如易化占优）和皮质边缘系统功能重组（尤其ACC、PFC和杏仁核）亦是关键。慢性疼痛与抑郁、成瘾有显著机制重叠，共享奖赏通路异常和应激系统互扰。

神经化学调节系统

阿片系统：μ、δ、κ和 nociceptin受体及其内源性配体（如β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽）通过PAG-RVM通路介导镇痛。但长期阿片信号导致耐受、痛觉过敏甚至信号转 excitatory，新药开发聚焦多靶点激动和偏倚配体。

去甲肾上腺素与5-HT系统：均具双向作用。去甲肾上腺素能药物（如度洛西汀）镇痛作用主要源于中枢α₂受体机制与外周β₂介导的神经免疫调节。5-HT通过多样受体（如5-HT₃）实施调控，脊髓氯转运体功能状态可改变5-HT作用方向。

多巴胺系统：通过VTA-NAcc通路关联奖励与疼痛，慢性疼痛呈现低多巴胺能状态。内源性大麻素系统（CB₁/CB₂）调控神经可塑性与免疫反应，但因其多重受体作用，药物开发面临挑战。GABA能系统提供关键抑制平衡。其他重要分子包括谷氨酸、神经肽（CGRP、P物质、OX、CCK、CRF等）及BDNF-TrkB信号。

干预与治疗启示

损伤研究、神经调控（如TMS、tDCS、SCS）和新兴 psychedelics 研究均显示，疼痛涉及可塑环路，靶向干预具有潜力。然而，动物模型限制、性别偏倚及疼痛主观性仍是转化挑战。未来需发展基于神经机制的个体化治疗策略。