靶向CYP17A1/HDAC6双效抑制：前列腺癌治疗新策略

《The FASEB Journal》：A Dual CYP17A1/HDAC6 Inhibitor for Targeted Prostate Cancer Therapy

本研究针对前列腺癌治疗中因雄激素受体(AR)信号通路异常激活导致的耐药难题，开发了新型双效抑制剂MPT1A160。该化合物同步抑制CYP17A1介导的雄激素生物合成和HDAC6调控的表观遗传机制，在22Rv1异种移植模型中展现出优于阿比特龙的肿瘤生长抑制效果，并通过下调ARv7、AKR1C3等关键致癌因子，为克服去势抵抗性前列腺癌提供了创新治疗策略。

　　

前列腺癌依然是男性癌症相关死亡的主要原因，其中雄激素受体(AR)信号通路在疾病进展中扮演关键角色。虽然CYP17A1抑制剂能有效抑制雄激素生物合成，但治疗耐药性经常通过替代性AR激活途径出现。此外，组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)被证实与AR超敏化和稳定化有关，进一步促进去势抵抗性前列腺癌的发展。因此，同时靶向CYP17A1和HDAC6成为一种前景广阔的治疗方案。

研究人员开发了新型双效抑制剂MPT1A160，并系统评估了其对前列腺癌细胞和异种移植模型的疗效。通过CCK-8细胞活力检测、划痕愈合实验、Transwell迁移实验、集落形成实验以及细胞周期分析等多维度方法，证实MPT1A160能显著抑制前列腺癌细胞活力，其IC₅₀值明显低于对照药物。免疫印迹实验定量分析了AR剪接变体ARv7、AKR1C3和KLK3蛋白表达水平，而Ki-67和TUNEL染色则分别评估了肿瘤切片的增殖和凋亡情况。

在动物实验中，研究人员每周两次对小鼠进行腹腔注射给药（DMSO溶剂组、阿比特龙对照组或MPT1A160实验组）。令人振奋的是，MPT1A160在22Rv1异种移植模型中展现出优于阿比特龙的肿瘤生长抑制效果。通过RNA-seq测序分析发现，MPT1A160能显著下调多个关键致癌通路和代谢过程。更有意义的是，数个被MPT1A160抑制的基因在前列腺癌患者群体中表现出高突变频率，提示这些基因可能在治疗耐药性中发挥潜在作用。

这项研究揭示，MPT1A160通过同时靶向雄激素生物合成和表观遗传调控机制，展现出强大的抗肿瘤效应，为克服前列腺癌治疗耐药性提供了创新的双效抑制策略。该化合物不仅能有效抑制细胞增殖、集落形成和迁移侵袭能力，还能促进细胞凋亡，同时下调多个前列腺癌相关代谢基因，降低雄激素受体(AR/AR-V7)表达水平，彰显其在AR依赖性前列腺癌化疗中的重要治疗潜力。