基于细胞ELISA高通量筛选发现新型雄激素受体降解剂ZC9攻克去势抵抗性前列腺癌

《The FASEB Journal》：Cell-ELISA-Based High-Throughput Screening Leads to the Discovery of Androgen Receptor Degraders to Conquer Castration-Resistant Prostate Cancer

本研究针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗中雄激素受体（AR）信号通路再激活导致的耐药难题，研究人员通过建立基于Cell-ELISA的高通量筛选模型，从内部化合物库中鉴定出新型AR降解剂ZC9。功能验证表明ZC9能有效抑制CRPC细胞增殖、下调AR蛋白水平，其机制通过直接结合AR、抑制DHT诱导的核转位，并经由泛素-蛋白酶体系统（UPS）促进AR降解。该研究为CRPC治疗提供了具有潜力的先导化合物。

　　

雄激素受体（AR）拮抗剂在治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中扮演着关键角色。然而，抗雄激素治疗期间AR信号通路的重新激活，仍是导致当前临床拮抗剂产生耐药性的主要因素。因此，旨在降解AR蛋白的策略为CRPC治疗带来了新的希望。

这项研究首次建立了基于细胞酶联免疫吸附测定（Cell-ELISA）技术的AR降解剂高通量筛选（HTS）模型。利用该模型筛选内部化学数据库后，研究人员成功鉴定出一种新型AR降解剂——ZC9。功能评估显示，ZC9对CRPC细胞的增殖表现出显著的抑制活性，并能有效下调AR蛋白水平。

机制研究表明，ZC9可直接与AR结合，并抑制双氢睾酮（DHT）诱导的AR核转位。更重要的是，ZC9通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）促进AR的降解，并抑制AR的转录活性。这些发现共同表明，ZC9是治疗CRPC的一个极具前景的先导化合物。

研究人员还通过图形摘要直观展示了上述研究流程：建立HTS模型、筛选发现ZC9、验证其抑制细胞增殖和下调AR蛋白的功能，并阐明其通过结合AR、抑制核转位、利用UPS降解AR及抑制转录活性的作用机制。作者声明本研究无利益冲突。