达雷妥尤单抗治疗CD20?CD38+复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及桥接CAR-T作用研究

《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：Daratumumab for CD20?CD38+ Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma

本文首次报道了达雷妥尤单抗（Daratumumab）联合化疗方案在CD20?CD38+复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者中的临床应用。研究显示该方案不仅可诱导肿瘤缓解（ORR达75%），且能成功桥接CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗，为靶向CD38的免疫治疗提供了新思路。

　　

ABSTRACT

本研究聚焦于CD20表达下调的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，探讨CD38靶向药物达雷妥尤单抗作为单药或联合化疗的替代方案疗效及其对后续CAR-T治疗的辅助作用。通过回顾性分析4例接受达雷妥尤单抗联合化疗的CD20^?CD38⁺ R/R DLBCL患者数据，并结合小鼠异种移植瘤模型实验，发现所有患者均获得不同程度缓解（2例完全缓解CR、1例部分缓解PR、1例疾病稳定SD），1年总生存率（OS）达75%，中位总生存期（mOS）为12个月。不良反应可控，无治疗相关死亡。值得注意的是，达雷妥尤单抗治疗成功帮助2例患者过渡至CAR-T治疗，仅出现1级细胞因子释放综合征（CRS）。结果表明，达雷妥尤单抗联合疗法在CD20^?CD38⁺ R/R DLBCL治疗中具有应用潜力，并能有效桥接CAR-T疗法。

1 Introduction

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为侵袭性非霍奇金淋巴瘤，标准一线疗法利妥昔单抗（抗CD20单抗）治疗后约30%–40%患者发展为R/R DLBCL，其中60%存在CD20下调。挽救治疗方案包括更换化疗方案（如DA-EPOCH）或造血干细胞移植（HSCT），但患者预后仍差（3年OS率38%–50%）。CD38作为高表达于恶性血瘤细胞（如WM、ALL、AML及B细胞淋巴瘤）的糖蛋白，且不表达于多能造血干细胞，使其成为R/R DLBCL的理想靶点。达雷妥尤单抗作为CD38单抗，已获批用于多发性骨髓瘤（MM），其通过补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）及Fcγ受体介导的直接凋亡等多机制诱导肿瘤细胞死亡，并可清除免疫抑制性CD38⁺ Tregs、MDSC和B-reg细胞。临床前研究显示，达雷妥尤单抗能显著抑制DLBCL肿瘤生长，且可能通过调节肿瘤微环境增强CAR-T疗效。然而，其在R/R DLBCL的临床数据有限，本研究旨在评估达雷妥尤单抗联合疗法对该人群的安全性与有效性。

2 Material and Methods

研究纳入2021年7月至2023年12月武汉同济医院收治的4例CD20^?CD38⁺ R/R DLBCL患者，均接受过至少三线化疗（详情见附录C）。治疗方案包括达雷妥尤单抗（16 mg/kg每周静脉输注）联合不同化疗药物（如奥布替尼、塞利尼索、维奈托克等），其中2例后续接受CAR-T治疗。疗效评估采用2014 Lugano标准，安全性记录治疗期间不良事件（TEAEs）。通过流式细胞术及免疫组化分析肿瘤细胞靶点表达，并利用小鼠异种移植瘤模型验证达雷妥尤单抗联合维奈托克的抗肿瘤效果。

3 Results

3.1 Efficacy

4例患者客观缓解率（ORR）为75%，临床获益率（CBR）达100%。1年无进展生存率（PFS）为50%，mOS为12个月。达雷妥尤单抗联合化疗为CAR-T治疗成功桥接：患者1（达雷妥尤单抗+奥布替尼/塞利尼索，后续CD19/CD22 CAR-T）和患者2（达雷妥尤单抗+维奈托克/Gemox，后续CD19 CAR-T）分别获得CR和PR，且CAR-T后仅出现1级CRS。未接受CAR-T的患者3（达雷妥尤单抗+奥布替尼）和患者4（达雷妥尤单抗+联合化疗）分别达到CR和SD。动物实验进一步证实，达雷妥尤单抗联合维奈托克可显著抑制小鼠肿瘤生长，而单药组效果有限。

3.2 TEAEs

治疗期间无死亡事件，主要不良事件包括贫血（4/4）、中性粒细胞减少（4/4）、血小板减少（4/4）、发热（1/4）及输注相关反应（1/4），均为可控可逆。CAR-T治疗相关CRS均为1级，未出现严重免疫毒性。

4 Discussion

4.1 Efficacy

本研究首次证实达雷妥尤单抗联合化疗在CD20^?CD38⁺ R/R DLBCL中的临床价值。其疗效可能源于CD38的高表达及达雷妥尤单抗的多重作用机制，包括直接杀伤肿瘤细胞和调节免疫微环境（如清除CD38⁺免疫抑制细胞，促进T细胞扩增）。与既往研究一致，达雷妥尤单抗联合化疗相较于单药（如NHL二期试验中因疗效不足而终止）展示更优疗效，提示联合用药的重要性。此外，达雷妥尤单抗的免疫调节作用可能为CAR-T细胞体内增殖提供有利条件，与本研究中桥接治疗成功相吻合。

4.2 TEAEs

安全性分析显示达雷妥尤单抗联合方案耐受性良好，不良事件与既往多发性骨髓瘤研究类似，且未出现非预期毒性。尽管患者基线状态差且联合细胞毒性药物，但不良事件易于管理，支持该方案的安全性。

5 Conclusion

达雷妥尤单抗联合化疗在CD20^?CD38⁺ R/R DLBCL患者中展现出临床获益及可控安全性，并能有效桥接CAR-T治疗，为该类难治患者提供了新的治疗策略。未来需扩大样本量进行前瞻性研究以验证结论。

附录

附录A–C详细记录了患者靶点表达、安全性数据及既往治疗方案，进一步支持本研究结果的可靠性。