基于乙烯基二硫缩醛合成苯并噁唑的立体化学机制与反应性研究

《ChemistrySelect》：Understanding the Synthesis and Stereochemistry of Benzoxazoles from Ketene Dithioacetals

本文通过实验与理论计算相结合的方法，系统研究了以乙烯基二硫缩醛为底物合成苯并噁唑类化合物的反应路径与立体化学特性。研究揭示了不同取代基对反应活性的影响规律，并通过单晶X射线衍射（X-ray diffraction）确证了E构型异构体的立体结构，为含氮杂环药物的合理设计提供了重要理论依据。

　　

引言

苯并噁唑作为重要的含氮杂环化合物，因其独特的构象稳定性和电子分布特征，在生物医学领域展现出广阔的应用前景。该类化合物不仅作为核心骨架存在于多种临床药物中（如图1所示），在农用化学品领域特别是除草剂开发中也具有重要价值。传统合成方法依赖2-氨基苯酚与羰基化合物的缩合反应，但存在官能团耐受性差和取代基多样性受限等问题。乙烯基二硫缩醛作为具有双乙烯基取代反应能力的多功能底物，为构建苯并噁唑杂环体系提供了新思路。

材料与方法

本研究采用一锅法合成了七种带有不同吸电子基团的乙烯基二硫缩醛（化合物1-7）。具体过程包括：活性氢化合物的去质子化、与二硫化碳的亲核加成以及硫醚阴离子的甲基化反应。苯并噁唑衍生物的合成在微波反应器中进行，将乙烯基二硫缩醛（1 mmol）与2-氨基苯酚（1 mmol）在乙醇溶剂中于110°C反应60分钟。产物通过柱色谱和重结晶纯化，并利用核磁共振（NMR）、红外光谱（FT-IR）和质谱（MS）进行结构表征。

在理论计算方面，研究人员先使用Spartan'10软件构建分子模型，经MMFF力场优化后，采用AM1半经验方法进行构象分析。最终在Gaussian 16W程序中运用B3LYP/6-311++G(d,p)基组进行几何优化，计算了前沿分子轨道能级（EHOMO/ELUMO）、能隙（ΔE）、化学势（μ）、化学硬度（η）等全局反应性描述符。为探究双键位置对稳定性的影响，对选定衍生物进行了N-C=C-R二面角扫描和吉布斯自由能计算。

结果与讨论

实验结果表明，仅含有硝基（1）、氰基酯基（4）和苯甲酰氰基（6）的乙烯基二硫缩醛能成功发生双乙烯基取代反应，相应苯并噁唑衍生物（8-16）的收率达55%-93%。核磁共振氢谱显示，化合物8-10具有芳香性特征，而衍生物11-16则存在环外双键与吸电子基团的共轭体系。

理论计算数据揭示了反应选择性的内在机制：具有较小能隙（ΔE=4.08-4.32 eV）的化合物1、4、6表现出更高的软度（S=0.23-0.25）和较低的硬度（η=4.08-4.32），这与其较强的亲电性（ω=2.50-2.84）相符。DFT计算进一步证实，对于化合物8，环内双键构型（8A）比环外构型（8B）稳定4.9 kcal/mol；而化合物11和14的环外双键构型（11B、14B）则分别比环内构型稳定10.6 kcal/mol和11.1 kcal/mol。

通过单晶X射线衍射解析化合物15的晶体结构（图4），明确揭示了E式异构体的立体化学特征。晶体属于P2₁/n空间群，键长数据表明C(1)-C(10)（1.383 ?）具有部分双键特征，而C(12)-O(2)（1.243 ?）为典型羰基键。分子间通过N(1)-H(1)?O(2)氢键（H?O距离2.245 ?）和C-H?π相互作用（3.368 ?）形成中心对称二聚体，稳定了晶体堆积。

结论

本研究通过实验与理论计算相结合的策略，阐明了乙烯基二硫缩醛合成苯并噁唑衍生物的反应规律。化合物1、4、6因其优越的电子特性成为有效反应底物，而产物的双键位置（环内/环外）取决于共振稳定化效应与芳香性之间的能量平衡。单晶衍射结果与DFT计算共同证实了E式异构体的热力学稳定性，为该类化合物的立体选择性合成提供了重要依据。