硫代氨基甲酰亚胺酸酯作为新型5-氨基-1,2,4-三唑和噁二唑衍生物前体的合成及其ADME参数计算机模拟预测

《ChemPlusChem》：Thiocarbamoylimidates as Precursors of New 5-Amino-1,2,4-Triazole and Oxadiazole Derivatives In?Silico Prediction of Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion Parameters

本综述报道了一种以硫代氨基甲酰亚胺酸酯为前体，在水/乙醇绿色反应介质中温和条件（40°C）下高效合成23种含1,2,4-三唑和噁二唑结构的杂环衍生物的新方法。通过系统优化反应参数，实现了对多种官能团的广泛兼容性。利用SWISS-ADME工具进行计算机模拟药物潜力评估，发现多个化合物符合类药性规则（如Lipinski五规则），其平衡的理化性质（如极性表面积tPSA、脂水分配系数LogP）和良好的药代动力学预测（如BOILED-Egg模型显示脑血屏障穿透性）表明这些衍生物是具有潜力的中枢神经系统活性先导化合物，为后续药物开发提供了重要依据。

　　

1 引言

杂环化合物在现代有机化学中扮演着重要角色，因其广泛存在于天然产物、药物、农用化学品和先进功能材料中。它们的结构赋予了分子巨大的结构多样性和广泛的物理化学及生物学特性。杂环分子是许多必需天然分子的核心，例如DNA和RNA的含氮碱基、叶绿素和维生素B₁₂。在药物化学中，超过一半的已批准药物含有杂环核心，因为它们能够与生物靶标特异性相互作用。例如，咪唑、三唑和吡啶等结构常见于抗真菌、抗癌和抗高血压药物中。

三唑和噁二唑是两类广泛存在于自然界中的杂环化合物。它们富电子的结构有助于与各种生物和酶靶标结合，从而赋予广泛的生物活性，如抗菌、抗真菌、抗肿瘤、抗炎、抗结核、降血糖、抗抑郁、抗惊厥、镇痛、抗病毒、抗癌、抗疟和抗氧化活性。一些含有1,2,4-三唑结构的药物已商业化多年。

鉴于其广泛的实用性，开发高效、选择性且更环保的新合成方法仍然是现代有机化学的优先事项。三唑和噁二唑标志着两类这样的杂环化合物。除了通过三唑-碳连接带来的结构多样性外，直接与三唑杂环连接的氨基官能化研究却很少。预计额外的氮杂原子可以扩展可及结构的组合，带来新的独特性质。

多年来，我们的研究团队一直致力于从官能化的亚胺酸酯合成杂环化合物。最近，我们开始对含三唑的化合物合成感兴趣，并已经证明涉及N-((磺酰基)-氨基甲酰))-亚胺酸酯和肼衍生物在甲醇中的路线可以高效地得到5-N-取代的1,2,4-三唑。

本文提出了一种涉及硫代氨基甲酰亚胺酸酯中间体和易于操作的肼盐合成芳氨基取代的三唑衍生物的新路线。我们的目标是开发这种合成方法并优化反应条件，关注可持续化学的原则。特别是，我们一直在寻找环境友好的反应介质，因为大多数三唑合成是在不良溶剂如二氯乙烷（DCE）、二甲基甲酰胺（DMF）、甲醇和其他有害溶剂中进行的。

2 结果与讨论

我们以3,5-双(三氟甲基)硫代氨基甲酰亚胺酸酯和苯肼盐酸盐合成三唑3a开始了我们的研究。选择3a是因为其含有氟化取代基，这在药物化学中非常普遍，并且因为它可以从商业可得的异硫氰酸酯和易于制备的甲基-3-甲基苯亚胺酸酯以高产率获得。

为了优化合成1,2,4-三唑3a的反应条件，我们进行了一项系统研究，通过改变溶剂、碱、温度以及释放苯肼到反应介质中所需的碱量。最初的尝试在甲苯中进行，使用有机碱（Et₃N）或无机碱。令人惊讶的是，尽管无机碱在甲苯中溶解度差，但它们促进了反应，特别是Cs₂CO₃，它在80°C下实现了1a的完全转化，但由于形成未鉴定的副产物，产率一般。进一步的实验在包括碳酸二乙酯（DEC）和DMSO在内的各种溶剂中用碳酸铯进行，其中在DMSO中达到了61%的产率。

最后，我们将注意力转向更绿色的溶剂，如水和乙醇。由于1a在水中的溶解度差，产率仅为22%，但在乙醇中，1a完全溶解，产率高达74%。鉴于这些结果，我们考虑在两种溶剂的混合物中进行反应。为此，首先将2a和Cs₂CO₃在水中室温混合以产生游离苯肼，然后向其中滴加溶解在乙醇中的1a。该程序比之前在甲苯中的程序更清洁，虽然转化率未达到定量（90%），但3a以82%的分离产率获得。新化合物3a通过NMR分析和HRMS进行了全面表征，并通过X射线衍射法确定了分子结构。分子结构明确证实了反应以区域选择性的方式进行，得到了1,3,5-三取代的三唑3a，这是肼的伯胺（-NH₂）初始亲核加成的结果，而不是仲胺（NHR₂）。该分子结构还揭示了有趣的特征，例如连接三唑环与双三氟甲基苯环的氮原子N1的sp²性质。这种杂化允许这两个环之间发生共轭，它们几乎是共面的。值得注意的是，N2上的苯环由于与相邻的N-苯环的空间排斥而偏离三唑平面。

在确定了最佳反应条件后，我们接下来探索了3,5-双(三氟甲基)硫代氨基甲酰亚胺酸酯1a与各种取代的肼盐2在水/乙醇介质中环加成的底物范围。我们最初专注于芳基取代的肼衍生物。我们引入了带有给电子（OMe, Me）和吸电子（NO₂）取代基的对位取代苯基，它们顺利地以77%到87%的高产率得到了所需的三唑3b-3d。该反应进一步扩展到含有脂肪族和官能化侧链的肼盐，如乙酯（CO₂Et）和伯醇，以68%到89%的良好至高产率得到了化合物3e-3g。值得注意的是，引入含磺氧化物侧链的化合物3h产率高达97%，证明了该反应对肼盐的极性官能团具有优异的耐受性。总体而言，该反应显示出广泛的底物范围，在所有测试的底物上以良好至优异的产率得到了所需的1,2,4-三唑。

为了进一步证明这种环加成方案的通用性，我们将范围扩展到苯基硫代氨基甲酰亚胺酸酯4a-d，它们在亚胺碳（R²）上带有各种取代基。这些化合物与一组有代表性的肼盐2在先前优化的条件下（Cs₂CO₃, H₂O/EtOH, 40°C）反应。该反应顺利地得到了一系列新的1,2,4-三唑衍生物5a-i，在三唑核心的N1和N3位置都引入了多样性。包括乙酯、烷基链、甲氧基、氯和硝基取代基在内的官能团都被很好地耐受，以中等至优异的产率得到相应的产物。值得注意的是，酯或吸电子取代基的存在并不妨碍环化效率。这里再次获得了X射线结构，证实了环加成的选择性。这一结果凸显了该反应广泛的官能团兼容性及其在快速多样化具有药物化学潜在兴趣的三唑支架方面的适用性。

受到温和条件下反应效率的鼓舞，我们将这种方法扩展到1,3,4-噁二唑衍生物的合成。据我们所知，这是首次报道在如此条件下从硫代氨基甲酰亚胺酸酯开始合成噁二唑。具体来说，一系列N-芳基和N-烷基O-甲基硫代氨基甲酸酯4a–d在Cs₂CO₃存在下，于H₂O/EtOH介质中40°C处理6小时，以88%至96%的优异产率得到相应的噁二唑6a–d。此外，相同的方案成功应用于3,5-双(三氟甲基)硫代氨基甲酰亚胺酸酯1a，在相同的水-乙醇条件下与盐酸羟胺反应，以优异产率得到相应的1,2,4-噁二唑7。6b的X射线分子结构也证实了反应的选择性。

2.1 合成三唑衍生物和噁二唑衍生物的计算机ADME评估

为了评估新合成的三唑和噁二唑衍生物的物理化学性质和类药性，使用Swiss-ADME平台进行了计算机ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究。计算了三个系列的物理化学性质、亲脂性、水溶性和预测的药代动力学谱。特别仔细地审查了与Lipinski规则的符合性。这五规则允许基于五个物理化学性质预测合适的候选药物：1) 分子量MW < 500 g·mol^?1；2) 亲脂性通过辛醇/水分配系数log P_O/W监测，理想情况下应低于5；3) 氢键供体HBD数量 < 5；4) 氢键受体HBA数量 < 10；5) 可旋转键RB数量 < 10。这些规则后来通过拓扑极性表面积tPSA < 140 ?²进行了补充。

3a–3h衍生物满足了一些重要要求，分子量范围在430到540 g·mol^?1之间，极性表面积（tPSA）在42.74到88.56 ?²之间变化，氢键受体（HBA）在8-10之间，HBD < 5，RB < 5。然而，在所有情况下，该系列化合物都表现出高亲脂性和低水溶性，表明口服生物利用度降低和吸收有限，因此作为可行的口服候选药物的可能性较小。这种过度的亲脂性和低水溶性主要是由于两个-CF₃取代基和苯基取代基的存在。由于合成方法的通用性，这些问题应该很容易调整，并且已经通过化合物3f在这个方向上取得了进展。

相比之下，5a–5i系列显示出更有利的ADME谱。这些化合物的分子量较低（288–357 g·mol^?1），具有中等的亲脂性（LogP范围1.86–4.62）和令人满意的水溶性（LogS范围-3.71至-6.08）。它们的极性表面积（tPSA）值范围从42.74到95.23 ?²，HBA数量在2到4之间，HBD数量在整个系列中 consistently 为1。RB数量从4到7不等，表明平衡的分子灵活性和有利的物理化学特性。重要的是，该系列中九种化合物中有八种符合Lipinski、Ghose、Veber、Egan和Muegge指南，表明具有进行进一步生物学测试的强大潜力。正如在化合物3a-3h中观察到的，过量的苯基取代基由于分子过度不饱和而对生物利用度有害。这里也一样，对分子结构的简单调整已经缓解了这个问题。

类似地，6a–6d系列包含低分子量衍生物（MW: 203–251 g·mol^?1），具有有利的亲脂性（LogP范围2.58–3.41）、水溶性（LogS范围-3.45至-4.41）和极性表面积（tPSA）值，集中在约50.95 ?²左右。该组中的所有化合物都具有较低的HBA/HBD数量（3 HBA, 1 HBD），有限的可旋转灵活性（3–4 RB），使它们成为具有有利口服生物利用度谱的潜在候选物。正如已经观察到的，一些化合物显示出过高的不饱和度（6a, 6b, 6d），这可以通过用异丙基取代苯基取代基来缓解（6c）。

为了进一步研究这三个系列化合物的物理化学性质，使用也可从Swiss-ADME服务器访问的"BOILED–Egg"模型研究了它们的人体肠道吸收（HIA）和血脑屏障（BBB）穿透性。该模型提供了胃肠道吸收和脑吸收概率的简单快速预测。该模型绘制了WlogP与tPSA的关系图，并将化合物定位在两个感兴趣的区域，分别对应于胃肠道吸收（白色区域）和脑部 access（黄色区域）。

根据BOILED–Egg模型，对三个系列分子结构的分析突出了显著差异。正如从呈现的结果中预期的那样，3a-h系列化合物由于高亲脂性而没有显示出有利的预测，只有3g和3f出现在图中，而所有其他化合物都超出范围。

在5a-5i系列中，大多数分子（九个中的八个）落在黄色区域内，表明具有BBB穿透的一般倾向，同时被识别为非PGP底物（PGP-，不被P-糖蛋白外排）。相比之下，位于白色区域的化合物5i似乎无法有效穿透中枢神经系统，并被分类为PGP底物（PGP=，被P-糖蛋白外排）。这种显著转变可能是由于NO₂取代基的存在，它增加了分子的极性并降低了其被动扩散穿过BBB的能力。

BOILED-Egg模型进一步证实了化合物6a、6b、6c和6d有利的口服生物利用度谱。所有这些化合物都位于黄色区域内，表明具有胃肠道吸收和BBB渗透性的高概率。

3 结论

总之，我们开发了一种使用硫代氨基甲酰亚胺酸酯作为通用前体合成官能化1,2,4-三唑和噁二唑的高效且选择性方法。该方法被证明具有通用性且耐受各种官能团。值得注意的是，这种转化是在温和的温度条件（40°C）下，在合理的时间（6小时）内，在环境友好的反应介质（H₂O/EtOH）中进行的。物理化学参数的计算机模拟swiss-ADME筛选清楚地区分了这三个系列，突出了三唑5和噁二唑6作为有前景的候选物进行进一步体外和体内生物学研究的有利药代动力学谱。它们平衡的物理化学性质，结合有利的BOILED–Egg预测，支持了它们作为中枢神经系统活性支架的潜力，并证明了将它们优先用于后续药物化学优化的合理性。发现3系列化合物的趣味性较低，主要是由于高亲脂性。然而，已经证明了合成方法的广泛范围，这些化合物的亲脂性应该很容易调整以满足Lipinski规则的要求，并且在这个方向上已经取得了结果。重要的是，这些发现不仅加深了我们对这类杂环内结构-性质关系的理解，而且通过为设计更有效和选择性衍生物提供了坚实的基础，为更广泛的药物化学领域做出了贡献。下一步将侧重于合成靶向类似物并进行全面的生物学评估，以充分评估它们的治疗潜力和作用机制。