综述：解码二肽基肽酶-4抑制剂对血管生成最终影响的终极解析：细胞与分子机制的更新全面综述

《ChemistrySelect》：Decoding the Ultimate Effects of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors on Angiogenesis: An Updated Comprehensive Review of the Cellular and Molecular Mechanisms

本综述系统梳理了二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（格列汀类药物）通过调控缺氧/SDF-1α/CXCR4轴、VEGF信号等关键通路，在修复性缺血状态下发挥精确促血管生成作用，而在病理性的炎症及肿瘤条件下则呈现整体抗血管生成特性的双重调节机制。文章深入探讨了其在不同生理病理背景下对血管生成调控因素的矛盾性影响及内在机制，为理解该类药物的多效性器官保护作用提供了重要视角。

　　

Abstract

血管生成是从已有血管形成新血管的复杂过程。它始于内皮的功能性或结构性损伤，触发静息的内皮细胞向活性血管生成表型转换。生理状态下，由于促血管生成和抗血管生成程序之间的精细平衡，血管生成在时间和内皮细胞增殖能力上均受限。应激条件会迅速打破这种平衡状态，引发促血管生成转换，导致不受限制的内皮增殖和血管生成加速，这对肿瘤发生和其他病理状况的发展至关重要。二肽基肽酶-4（DPP-4）是一种作为丝氨酸外肽酶的细胞表面糖蛋白，通过催化和非催化功能在多种病理生理活动中发挥关键作用。DPP-4抑制剂（格列汀）是抗糖尿病药物。临床前研究和临床经验已明确证实了DPP-4抑制剂具有器官保护的多效性作用。然而，关于这些药物潜在血管生成效应的文献显示出了相互矛盾的结果。本综述重点阐述了DPP-4抑制剂对控制血管生成的不同调节因素和条件的影响，探讨了矛盾性发现背后的潜在原因和机制，并就DPP-4抑制剂在生理和病理状态下对血管生成的最终影响提供了一个结论性视角。

Graphical Abstract

DPP-4抑制剂通过调节缺氧/基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）/C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）轴和血管内皮生长因子（VEGF）信号等关键通路，对血管生成产生情境依赖性效应。它们通过SDF-1α/CXCR4/内皮祖细胞（EPCs）通路在修复性缺血状态下发挥精确的促血管生成作用，而在病理性的炎症和肿瘤条件下，则通过减轻生长因子/细胞因子的过度表达，呈现出整体的抗血管生成特征。

血管生成的精细调控与DPP-4的多重角色

血管生成是一个高度有序的多步骤过程，涉及内皮细胞的激活、增殖、迁移和管腔形成。在健康机体中，这一过程受到严格调控，促血管生成因子（如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子bFGF）与抗血管生成因子（如血小板反应蛋白-1TSP-1、血管抑素）之间的平衡至关重要。DPP-4作为一种具有酶活性的跨膜蛋白，通过切割多种生物活性肽（包括趋化因子、神经肽和胃肠激素）的N端二肽，直接或间接地参与调节这一平衡。其底物包括SDF-1α、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等，这些因子本身也广泛参与代谢和血管稳态的调节。因此，DPP-4成为连接代谢与血管生物学的一个关键节点。

DPP-4抑制剂的情境依赖性效应：促血管生成还是抗血管生成？

关于DPP-4抑制剂对血管生成的影响，现有研究呈现出看似矛盾的结论。这种矛盾性很大程度上源于研究模型和背景的差异。在缺血性损伤（如心肌梗死、下肢缺血）模型中，DPP-4抑制剂通常表现出有益的促血管生成作用。其核心机制在于抑制DPP-4对SDF-1α的降解。SDF-1α是CXCR4受体的主要配体，两者构成的SDF-1α/CXCR4轴是招募内皮祖细胞（EPCs）到缺血部位进行血管修复的关键通路。DPP-4抑制剂通过保护内源性SDF-1α免受降解，增强了该轴信号，从而促进了EPCs的动员、归巢和缺血组织的血管新生，改善血流灌注和功能恢复。

病理条件下的抗血管生成转向

与缺血修复模型中的积极作用相反，在肿瘤、糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化等慢性炎症或增殖性病理条件下，DPP-4抑制剂更多地显示出抗血管生成特性。在这些环境中，往往存在生长因子（如VEGF、血小板衍生生长因子PDGF）和促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-αTNF-α、白介素-6IL-6）的持续过度表达，驱动病理性血管生成。DPP-4抑制剂可能通过多种机制发挥抑制作用：其一，直接或间接下调VEGF等关键促血管生成因子的表达；其二，通过其抗炎作用减轻炎症细胞浸润和炎症介质释放，从而破坏病理性血管生成的微环境；其三，可能通过影响肿瘤细胞或活化内皮细胞内的信号通路（如Akt、ERK通路）抑制其异常增殖和迁移。

矛盾性结果的潜在解释与机制探讨

造成DPP-4抑制剂血管生成效应矛盾结果的原因是多方面的。首先，DPP-4的底物谱广泛，不同底物在不同生理病理背景下相对重要性不同，导致抑制剂的效果具有高度情境依赖性。其次，DPP-4除了酶活性外，还具有与纤连蛋白、腺苷脱氨酶（ADA）等蛋白相互作用的非催化功能，这些功能也可能影响细胞信号传导和血管生成。不同结构的DPP-4抑制剂对这些非催化功能的干扰程度可能不同。此外，组织特异性、物种差异、给药方案和剂量等因素都可能影响最终结果。理解这些复杂因素，对于准确预测DPP-4抑制剂在特定临床场景中的应用效果至关重要。

结论与展望

综上所述，DPP-4抑制剂对血管生成的影响并非简单的“促进”或“抑制”，而是一种高度依赖于微环境背景的双向调节。在组织缺血需要修复时，它们通过增强SDF-1α/CXCR4/EPCs轴等通路发挥治疗性促血管生成作用；而在慢性炎症或肿瘤等病理状态下，则通过抑制过度活化的促血管生成信号展现出抗血管生成潜力。这种“智能”或“情境感知”的特性，使得DPP-4抑制剂在心血管疾病、糖尿病并发症和癌症等领域的治疗中具有广阔的应用前景，但也对临床精准应用提出了更高要求。未来的研究需要更深入地阐明其细胞和分子机制，并致力于寻找可靠的生物标志物，以区分其有益和潜在有害的血管生成效应，从而实现疗效最大化和风险最小化。

Conflict of Interests

The authors declare no conflict of interest.