2型糖尿病常用降糖药物起始与依从性对体重变化的比较效果研究

本刊推荐：本研究通过电子健康记录大数据分析，首次系统比较了二甲双胍基础上联合六类降糖药物（DPP4抑制剂、GLP-1RA、SGLT-2抑制剂、长效胰岛素、格列美脲、格列吡嗪）对2型糖尿病患者24个月体重变化的长期影响。结果显示GLP-1RA和SGLT-2抑制剂分别带来5.15kg和6.71kg的显著减重效果，为临床个体化用药提供了高级别循证依据。

　　

ABSTRACT

Objective

本研究旨在评估2型糖尿病成年患者在二甲双胍治疗基础上，起始和坚持使用常见降糖药物对体重变化的群体水平影响。

Methods

采用靶试验模拟方法，纳入22,601例20-80岁有二甲双胍处方史的糖尿病患者电子健康记录数据。应用逆概率加权的边际结构模型，评估起始和坚持使用二肽基肽酶IV（DPP4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、长效胰岛素或磺脲类药物对24个月平均体重变化的影响。

Results

24个月时，起始和坚持使用GLP-1RAs和SGLT-2抑制剂分别观察到平均-5.15kg（95% CI -10.6, -1.36）和-6.71kg（95% CI -8.38, -4.34）的体重下降。DPP4抑制剂在6个月时显示-0.89kg（95% CI -1.41, -0.32）的减重效果，但12或24个月时无统计学意义。格列美脲在6和12个月时显示体重增加（0.88kg, 95% CI 0.44, 1.22; 1.01kg, 95% CI 0.32, 1.51），但24个月时无显著差异。

Conclusions

在二甲双胍治疗基础上，起始并坚持使用GLP-1RAs和SGLT-2抑制剂24个月可分别带来5.15kg和6.71kg的平均体重下降。

Study Importance

• 现有认知：随机临床试验表明GLP-1RAs和SGLT-2抑制剂在6-12个月内可带来3.0-5.7kg体重下降

• 研究新增：首次在真实世界环境中比较不同降糖药物对体重的影响，发现GLP-1RAs和SGLT-2抑制剂在24个月内可持续减重

• 实践意义：为2型糖尿病药物治疗选择提供体重管理方面的循证参考

1 Introduction

2型糖尿病治疗目标包括实现缓解和支持体重减轻。现有10类降糖药物对体重影响各异：二甲双胍呈体重中性或轻度减重，磺脲类和胰岛素导致体重增加，而SGLT-2抑制剂和GLP-1RAs促进体重减轻。体重管理是T2D治疗的关键环节，因过量体重会增加胰岛素抵抗和血糖控制难度。虽然RCTs显示SGLT-2和GLP-1RA类药物在6-12个月内可减重3.0-5.7kg，但缺乏与其他降糖药物的长期比较数据。

2 Methods

2.1 Eligibility for Study Inclusion

从8个医疗系统获取2010年7月1日至2019年12月31日期间的EHR数据。纳入标准：年龄20-80岁；13个月内有二甲双胍处方史；首次使用六类目标降糖药物之一；基线前3个月内有体重测量记录；至少有6个月医疗系统接触史。排除标准：基线前1年内有癌症诊断、妊娠记录，3年内有减重手术史，1个月内使用类固醇或兴奋剂药物。

2.2 Measures of Initiation and Adherence

主要暴露因素为六类口服或注射降糖药物的处方。根据处方信息（药片数量、供应天数、 refill次数）计算药物可用时间，缺失refill信息时假设无refill，≥90片为90天供应，<90片为30天供应。

2.3 Outcomes

主要结局指标为基线后6、12、24个月的体重变化（kg），使用growthcleanr算法清理身高体重数据。

2.4 Covariates

调整协变量包括人口统计学特征、合并症、其他可能影响体重的药物使用情况以及二甲双胍处方时间信息。

2.5 Statistical Analysis

采用边际结构模型结合逆概率加权方法，同时处理时间依从性治疗策略、时变混杂因素、结局缺失值和选择偏倚。主要分析针对起始和坚持用药效果，次要分析仅针对起始效果。通过1000次bootstrap计算95%置信区间。

3 Results

共22,601例患者符合纳入标准。基线特征显示：GLP-1RAs使用者肥胖比例更高（88%），胰岛素使用者黑人比例更高（28%）。磺脲类最常用（格列美脲26%，格列吡嗪27%），其次为胰岛素（21%）、DPP4s（12%）、GLP-1RAs（9%）和SGLT-2s（5%）。整体平均BMI为34.5kg/m²，69%患有肥胖，91%有T2D诊断记录。

3.1 Primary Outcome Analysis (Treatment Adherence Models)

与GLP-1RAs相比，除SGLT-2s外所有药物亚类在各时间点均显示更大体重增加。24个月时，DPP4s、胰岛素、格列美脲、格列吡嗪相较GLP-1RAs的体重差异分别为4.36kg、5.26kg、4.17kg和5.75kg。GLP-1RAs和SGLT-2s在24个月时分别带来-5.15kg和-6.71kg的平均体重下降。格列美脲在6和12个月时分别增重0.88kg和1.01kg，DPP4s在6个月时减重-0.89kg但效果不持续。

3.2 Secondary Outcome Analyses

仅考虑起始用药的次要分析显示效应值有所衰减，但趋势与主要分析一致。GLP-1RAs和SGLT-2s在24个月时的估计减重分别为-2.39kg和-3.15kg。

4 Discussion

本研究首次在真实世界环境中长期比较二甲双胍基础上联合不同降糖药物的体重效应。结果与既往RCTs一致，但随访时间更长（24个月）。GLP-1RAs和SGLT-2s减重效果相似，24个月内差异仅-1.56kg，为临床决策提供重要参考。尽管新型药物效果显著，但磺脲类和胰岛素仍占处方总量的74%，反映临床实践与证据之间的差距。研究局限性包括药物依从性基于处方数据推断、缺乏剂量信息、可能存在残余混杂等。

5 Conclusion

对于使用二甲双胍的2型糖尿病患者，起始并坚持使用GLP-1RAs和SGLT-2s24个月可分别预期5.15kg和6.71kg的体重下降。磺脲类、胰岛素和DPP4类药物可能导致更大体重增加，这些发现为基于体重管理的降糖药物选择提供重要依据。