靶向益生菌压片工艺优化：融合主动学习与有限元建模的创新策略

《International Journal of Pharmaceutics: X》：Targeted probiotic tabletting: A hybrid active learning and finite element modelling approach for process optimisation

本研究针对益生菌压片过程中存活率低、传统实验优化耗时费力的问题，开发了一种结合主动学习（AL）高斯过程回归（GPR）与有限元（FE）建模的混合优化方法。通过有限元模型生成初始数据，并利用主动学习策略高效探索工艺参数空间，仅需78次迭代即实现了对益生菌存活率的高精度预测（R2 = 0.96）。该方法成功识别出最优工艺参数组合，为快速、系统地优化益生菌压片工艺、保障产品疗效提供了强有力的数据驱动工具，显著加速了药物制剂研发进程。

　　

在追求健康的今天，益生菌作为一种活的微生物，当其摄入足够量时，能给宿主带来健康益处，例如支持免疫功能、增强消化健康和促进新陈代谢。它们可以通过功能性食品、医疗器械和膳食补充剂等多种递送系统进入人体。其中，片剂因其稳定性和易于生产的特点，作为膳食补充剂的常见剂型，近年来日益受到欢迎。然而，一个严峻的挑战摆在面前：传统的压片过程会显著损害益生菌的活力，导致大量细胞损伤或死亡，这无疑会削弱其最终产品的治疗效果。

自20世纪70年代以来，研究人员就开始探索压片过程中影响微生物存活的致命机制。早期的研究指出，压片过程中产生的剪切力和局部加热会破坏细胞结构和膜，从而降低益生菌的存活率。随后的研究进一步证实，较高的压缩压力对微生物是致命的，并且微生物存活率随着压片过程中压缩压力的增加呈近乎线性的下降。除了压缩压力，压缩速度和预压压力等其他工艺参数是否影响益生菌的存活也受到了关注，但研究结论不尽相同，甚至存在争议。例如，有研究发现较低的压缩速度会导致微生物的死亡率更高，而另一些热力学分析则表明较高的压缩速度会导致更多不可逆功转化为热量，从而升高内部温度。关于预压压力的作用，有研究报道在施加主压缩压力之前进行预压可以显著提高存活率，但也有研究指出其影响有限或甚至因重复压缩而降低存活率。

尽管已有研究取得了一些进展，但大多数研究仅孤立地考察单个压实参数的影响。对于压缩速度、预压压力和主压缩压力之间的协同效应，特别是如何确定最佳参数组合以最大化益生菌在压片过程中的存活率，仍然存在显著的知识空白。由于实验研究劳动强度大、耗时久，全面研究各种参数组合对益生菌存活率的影响几乎是不现实的。幸运的是，机器学习（ML），特别是其子集主动学习（AL），为弥补这一空白提供了充满希望的途径。主动学习非常适合于用小数据集开发机器学习模型，它通过有选择地查询不确定性最高的数据点来迭代提高模型性能，从而比均匀或随机采样更高效地学习。

正是在这样的背景下，萨里大学化学与化学工程学院的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics: X》上发表了一项研究，旨在开发一种基于主动学习的替代模型，针对广泛使用的益生菌菌株——加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）KS-13，利用通过经过验证的有限元（FE）模型生成的有限数据集，来识别最佳工艺条件。这种集成方法通过识别预测不确定性最高的新数据点进行进一步的有限元模拟，迭代地提高模型预测益生菌存活率的能力，并最终利用优化后的模型确定最佳工艺条件，为推进益生菌片剂制造中的工艺设计策略奠定基础。

为了开展这项研究，作者们主要运用了几个关键的技术方法：首先是有限元（FE）建模，该模型基于Drucker Prager Cap（DPC）模型描述粉末压实过程中的机械行为，并引入能量平衡方程来模拟热机械响应，以及一个热耐受性模型来根据压片过程中的温度分布计算益生菌的存活率。其次是主动学习（AL）框架，该框架以高斯过程回归（GPR）作为替代模型，采用最大标准差采集函数，迭代地选择不确定性最高的点进行有限元模拟，并将新数据加入训练集以优化模型。第三是高斯过程回归（GPR）模型，它使用平方指数（SE）核函数，并通过贝叶斯优化（BO）确定其超参数，能够提供预测的不确定性量化。最后，为了识别最优工艺参数空间，研究采用了全局随机采样结合阈值过滤的方法，并利用Alpha形状算法对满足高存活率条件的参数组合区域进行三维可视化。

4.1. 数据集概览

研究首先通过Sobol采样生成了包含30个数据点的初始训练数据集，覆盖了压缩速度、预压压力和主压缩压力三个输入参数的空间。随后，通过78次主动学习迭代，增加了新的数据点。分析显示，主动学习倾向于在参数空间的边界区域采样更多点，因为这些区域的预测不确定性较高，这符合主动学习减少最大不确定性的目标。某些区域被重复采样，也反映了模型在这些区域持续存在较高的不确定性。

4.2. 模型开发

模型性能随着主动学习迭代次数的增加而显著提升。从初始的30个Sobol点开始，模型性能在首次主动学习迭代时出现暂时性下降，这是因为模型开始学习高不确定性区域的新信息。随着迭代的进行，模型性能稳步提高并最终收敛。经过78次迭代后，模型的确定系数（R²）达到0.96，均方根误差（RMSE）降至约0.06，表明模型具有很高的预测精度。

4.3. GPR模型验证

研究人员将训练好的GPR模型的预测结果与实验数据进行了比较。在固定压缩速度下，模型准确捕捉了益生菌存活率随主压缩压力增加而降低的整体趋势，预测值与实验结果吻合良好。在固定主压缩压力和压缩速度下，模型预测了预压压力对存活率的影响：较低的预压压力下存活率有适度提高，但过高的预压压力会导致存活率下降，这被归因于“双重压缩”效应和相关的热应力增加。尽管在较高预压压力下模型预测与实验数据存在一些偏差，但总体而言，模型能够准确反映益生菌存活率在不同压实条件下的变化规律，所识别的最佳条件与实验确定的范围基本一致。

4.4. 设计空间

利用训练好的GPR模型，研究人员探索了压实参数的设计空间。预测显示，益生菌存活的最佳条件对应着主压缩压力约70-150 MPa，预压压力0-75 MPa，而压缩速度的影响相对较小。为了验证所识别设计空间的可靠性，从该区域选择了两个代表点进行实验验证，结果证实这些条件下的益生菌存活率确实很高。此外，研究还进一步分析了在特定固定主压缩压力下（250 MPa至400 MPa），压缩速度和预压压力对存活率的影响。结果表明，主压缩压力是决定益生菌存活的主导因素。在固定主压缩压力后，在可接受的范围内调整压缩速度和预压压力可以适度提高存活率。例如，在中等压力下，适当的预压结合较低的压缩速度能显著改善存活率；而在很高压力下，预压的影响减弱。

本研究成功开发了一种集成主动学习高斯过程回归与有限元建模的混合模型，用于预测压片过程中益生菌的存活率。该GPR模型经过主动学习框架迭代优化后，达到了很高的预测精度（R² = 0.96），能够准确捕捉工艺参数（压缩速度、预压压力、主压缩压力）与益生菌存活率之间的复杂关系。利用该模型，研究人员识别出了给定参数空间内的最优压实参数区域，表明该方法能够有效地针对特定配方优化制药工艺条件。

这项研究凸显了数据驱动模型与第一性原理模型相结合的混合方法在制药工艺优化中的强大潜力。它为解决传统实验优化方法劳动密集、耗时长的难题提供了一个强大而实用的策略。通过有限元模拟生成数据并结合主动学习高效探索参数空间，该方法显著减少了对大量物理实验的依赖，加速了工艺开发进程。所建立的益生菌存活率替代模型使得能够定量探索压片参数的影响，无需进一步实验即可为工艺工程师在工艺开发早期快速确定合适的压实参数提供指导。虽然本研究聚焦于工艺参数优化，未涉及配方设计（如菌株选择、颗粒大小）和片剂几何形状等因素，但所提出的主动学习驱动的高斯过程回归框架经过充分验证，显示出有效性，未来可扩展至纳入这些因素，从而为益生菌片剂制造提供一个更全面的优化工具。因此，该研究为未来基于混合模型和数据驱动的优化策略奠定了坚实的基础，对推进药物制剂研发和智能制造具有重要意义。