综述：芳烃受体在健康与疾病中的作用

本综述系统探讨了芳烃受体（AhR）作为配体依赖性转录因子和环境传感器的多重角色，深入剖析了其在免疫细胞调控（如Treg/Th17平衡）、代谢重编程及多类疾病（如自身免疫病、肿瘤、神经退行性疾病）中的核心机制，并展望了靶向AhR信号通路（包括微生物-AhR轴）的治疗策略与临床转化潜力。

　　

2 Molecular Mechanisms of AhR Signaling

AhR作为配体依赖性转录因子，广泛表达于皮肤、肠道、肺等屏障器官以及树突状细胞（DCs）、巨噬细胞、T细胞和B细胞等多种免疫细胞中。其结构包含N端bHLH结构域、C端可变结构域和PAS结构域，其中PAS结构域是配体识别的关键区域。在稳态条件下，AhR与分子伴侣Hsp90、共伴侣p23以及相互作用蛋白XAP2在细胞质中形成复合物，维持其稳定性。

2.1 Structural Insights into AhR Activation

AhR的PAS-B结构域内疏水口袋具有可塑性，能够与多种配体相互作用。组氨酸291在人体中负责配置配体结合位点，直接影响配体结合亲和力。配体结合后，AhR复合物解离并转移至细胞核，与AhR核转位蛋白（ARNT）二聚化，结合DNA反应元件（DREs），调控下游基因如CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1以及AhR阻遏蛋白（AHRR）的表达。

2.2 The Diverse Universe of AhR Ligands: From Toxins to Physiological Mediators

AhR配体可分为外源性和内源性两类。外源配体如多环芳烃（PAHs）和卤代芳烃（如TCDD）通常具有高亲和力和毒性；内源配体则主要来源于色氨酸代谢产物（如kynurenine、FICZ、ITE）和肠道微生物代谢物（如IAA、IAld、ILA、SCFA）。此外，膳食成分（如DIM、槲皮素、姜黄素）和合成调节剂也通过AhR通路发挥生理或治疗作用。

2.3 Canonical (Genomic) and Noncanonical (Nongenomic) Signaling Pathways

经典信号通路：AhR-ARNT二聚体结合DREs启动靶基因转录，并受AHRR负调控。

非经典信号通路：包括表皮生长因子受体（EGFR）通路（通过c-Src激活MAPK、PI3K-mTOR和NF-κB通路）、JAK-STAT通路（调控IL-2、IL-10、IL-21、IL-22等细胞因子）以及E3泛素连接酶活性（介导蛋白质降解）。

2.4 Cross-Talk With Other Signaling Pathways

AhR与NF-κB、HIF-1α和雌激素受体（ER）通路存在广泛交叉对话。例如，AhR通过直接与RelA相互作用抑制NF-κB活性；与HIF-1α竞争ARNT；通过调控代谢酶（如CYP1A2、CYP3A4）降解雌激素，负调控ER信号。

3 Physiological Functions of AhR

3.1 AhR Regulates Immune Cell Development and Function

AhR在先天和适应性免疫中发挥核心作用：

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  B细胞：调控B细胞成熟、分化和抗体分泌，影响IgH同种型表达。
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  T细胞：促进Treg细胞分化（通过Foxp3去甲基化），抑制Th17分化（通过STAT1降解），调节Th1/Th2平衡。
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  树突状细胞（DCs）：降低MHC II类表达和促炎因子分泌，通过IDO1诱导Treg分化。
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  髓源性抑制细胞（MDSCs）：AhR激活促进MDSCs积累，增强其免疫抑制功能。
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  巨噬细胞：促进M2型极化，抑制M1型相关炎症因子分泌。
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  其他免疫细胞：抑制NK细胞功能，调节ILC3亚群稳定性，抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）形成。

3.2 AhR Regulates Metabolism

AhR通过细胞色素P450酶系统参与外源毒物和药物代谢，并调控能量代谢（如色氨酸代谢、线粒体功能）。AhR缺失影响肝线粒体呼吸速率并诱导氧化应激，而AhR激动剂（如FICZ、ITE）可改善线粒体自噬和能量稳态。

3.3 The Role of AhR in Organ Development

AhR参与血管生成、心脏发育、神经发生和生殖系统功能。敲除AhR导致小鼠血管发育缺陷（如门静脉发育不全），并影响精子发生和血-脑屏障完整性。微生物和膳食来源的AhR配体对屏障组织保护具有重要作用。

4 The Role of AhR in Various Diseases

4.1 Autoimmune Diseases

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  系统性红斑狼疮（SLE）：AhR激活抑制生发中心反应，减少自身抗体产生，并通过调节Tfh细胞和Breg细胞功能缓解病情。
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  类风湿关节炎（RA）：AhR配体（如IAA、丁酸盐）促进Treg分化，抑制Th17反应，并调节巨噬细胞极化。
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  干燥综合征（pSS）：AhR增强MDSCs和Breg细胞的免疫抑制功能。
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  多发性硬化（MS）：AhR配体（如indole、ITE）通过调节星形胶质细胞和T细胞平衡减轻EAE症状。
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  1型糖尿病（T1DM）：微生物- AhR轴（如_L. johnsonii）保护胰岛β细胞，抑制自身免疫反应。
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  膜性肾病（MN）：中药成分（如Moshen granule）通过AhR-NF-κB/Nrf2通路改善足细胞损伤。

4.2 Inflammatory Diseases

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  特应性皮炎（AD）：AhR激动剂（如煤焦油、tapinarof）抑制Th2炎症，促进皮肤屏障修复。
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  溃疡性结肠炎（UC）：AhR配体（如DIM、FICZ）通过促进Treg分化和抑制IL-17分泌缓解肠道炎症。

4.3 Tumor Microenvironment

AhR在肿瘤微环境中具有双重角色：

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  激活IDO1/Kyn/AhR轴促进Treg分化和MDSCs积累，抑制CD8⁺ T细胞功能。
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  上调巨噬细胞PD-L1表达，增强免疫抑制。
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  拮抗AhR（如BAY2416964、KYN-175）可逆转免疫抑制，增强抗肿瘤免疫。

4.4 Neurodegenerative Diseases

AhR参与神经炎症、血脑屏障完整性和蛋白质稳态调控：

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  微生物代谢物（如ILA）通过AhR减轻神经炎症和淀粉样蛋白沉积。
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  AhR激活上调neprilysin（NEP）促进Aβ降解，改善阿尔茨海默病症状。

5 Therapeutic Targeting of AhR: Agonists, Antagonists, and Beyond

5.1 Preclinical Evidence and Mechanistic Insights

AhR激动剂（如tapinarof、IPA）在自身免疫病模型中通过调节T细胞分化和细胞因子分泌展现治疗潜力；拮抗剂（如CH223191）在肿瘤模型中逆转免疫抑制。

5.2 Current Clinical Trials and Translational Challenges

Tapinarof已获批用于AD治疗，多项AhR调节剂（如BAY2416964、Indigo naturalis）处于临床试验阶段。挑战在于配体选择性和组织特异性调控。

5.3 Novel Strategies: Targeting the Microbiome–AhR Axis

肠道微生物代谢物（如色氨酸衍生物）通过AhR调节肠道屏障、免疫稳态和神经功能。益生菌（如_Lactobacillus、_Bifidobacterium）干预成为潜在治疗策略。

6 Conclusions and Outlook

AhR作为环境-细胞互作的核心节点，其功能具有高度情境依赖性。未来需开发选择性AhR调节剂（SAhRMs），并结合结构生物学和动态监测技术实现精准调控。微生物- AhR轴和跨学科技术将为疾病治疗提供新范式。