基于血液标志物的机器学习模型在慢性晚期肝病患者门静脉高压风险分层及预后预测中的验证研究

《JHEP Reports》：Blood-based Vienna 3P/5P risk models accurately predict first hepatic decompensation in compensated advanced chronic liver disease

本研究针对慢性晚期肝病(cACLD)患者门静脉高压(PH)风险评估中侵入性HVPG测量和瞬时弹性成像(LSM)应用受限的问题，开发并验证了仅需常规血液参数的维也纳3P/5P机器学习模型。研究证实5P模型在预测首次肝失代偿方面与HVPG相当，且优于ANTICIPATE±NASH模型和LSM，为资源有限地区提供了便捷、准确的风险分层工具，对早期干预和改善预后具有重要意义。

　　

肝脏疾病是全球范围内的重大健康负担，其中门静脉高压(Portal Hypertension, PH)是慢性晚期肝病(Chronic Advanced Liver Disease, cACLD)最常见的严重并发症。当肝静脉压力梯度(Hepatic Venous Pressure Gradient, HVPG)达到或超过10 mmHg时，即被定义为临床显著门静脉高压(Clinically Significant Portal Hypertension, CSPH)，这一状态显著增加患者发生腹水、静脉曲张破裂出血等肝失代偿事件的风险。准确评估PH状态对于预测预后和指导治疗至关重要。

目前，HVPG测量被视为评估PH的"金标准"，但这是一项侵入性检查，需要专业设备和操作技能，在临床实践中推广应用存在限制。近年来，非侵入性检测方法(Non-Invasive Tests, NITs)如瞬时弹性成像(Liver Stiffness Measurement, LSL)和ANTICIPATE±NASH模型等逐渐应用于临床，但它们仍依赖特殊设备或组合参数，在资源有限环境中实施仍有困难。因此，开发仅基于常规实验室参数的准确风险评估工具成为迫切需求。

在这项发表于《JHEP Reports》的研究中，研究人员旨在验证此前开发的维也纳3P和5P机器学习模型(Machine Learning Models, MLMs)在cACLD患者中的诊断和预后价值。这些模型仅使用常规血液参数，无需昂贵设备或特殊培训即可实现PH风险评估，有望解决当前临床实践中的瓶颈问题。

研究团队采用了多中心回顾性设计，主要技术方法包括：收集维也纳大学医院266例和汉诺威医学院215例经HVPG确诊的cACLD患者临床数据；使用逻辑回归和随机森林算法构建3P(基于胆红素、血小板计数和国际标准化比率)和5P模型(增加活化部分凝血活酶时间和胆碱酯酶)；通过受试者工作特征曲线分析评估模型性能；采用竞争风险回归模型分析预后因素；通过时间依赖性面积 under the curve比较预测准确性。

患者基线特征

研究纳入了481例cACLD患者，其中维也纳队列中位年龄57.8岁，男性占65.8%，病因包括酒精性肝病(41.7%)、代谢功能障碍相关脂肪性肝病(17.7%)和病毒性肝炎(15.8%)等。汉诺威队列主要以病毒性肝炎为主(97.7%)。所有患者均接受了HVPG测量，维也纳队列中62.4%存在CSPH(HVPG≥10 mmHg)，25.8%存在严重PH(HVPG≥16 mmHg)。

模型诊断性能比较

在CSPH诊断方面，ANTICIPATE±NASH模型表现最佳(AUROC=0.837)，其次是LSM(AUROC=0.807)，而维也纳5P和3P模型的AUROC分别为0.704和0.672。然而，在识别严重PH方面，5P模型表现出色(AUROC=0.800)，优于3P模型(AUROC=0.750)。这表明虽然血液基础模型在二元CSPH分类上稍逊于组合模型，但在识别高风险患者方面仍有价值。

预后预测能力分析

中位随访23.9个月期间，维也纳队列中48例患者发生首次肝失代偿。时间依赖性AUROC分析显示，HVPG在预测短期(6个月和1年)肝失代偿方面表现最佳(AUROC=0.822)。令人印象深刻的是，维也纳5P模型在整个3年随访期内展现出与HVPG相当的预测性能，6个月和1年AUROC分别为0.815和0.753。重要的是，在预测6个月内肝失代偿方面，5P模型的CSPH概率显著优于ANTICIPATE±NASH模型(p=0.034)和LSM(p=0.021)。

风险分层效果评估

风险分层分析显示，HVPG≥16 mmHg的患者1年内肝失代偿累积发生率达32.3%，而HVPG<10 mmHg组仅为1.1%。类似地，维也纳5P模型CSPH概率≥80%的患者1年内有20.6%发生失代偿，而概率<60%组仅为2.8%。值得注意的是，5P模型成功识别了84%的1年内失代偿患者，与HVPG(80%)相当，且优于其他NITs。这种风险分层能力在代偿期(CTP A级)患者亚组中仍然保持。

多因素分析结果

多变量竞争风险回归分析证实，HVPG(每mmHg，aSHR=1.21，p<0.001)、5P模型预测HVPG(每mmHg，aSHR=1.32，p<0.001)和CSPH概率(每10%，aSHR=1.42，p=0.046)均是肝失代偿的独立预测因素。在汉诺威验证队列中，5P模型同样表现出强大的预测能力，进一步支持其普适性。

非选择性β受体阻滞剂治疗启示

研究还探讨了基于不同风险分层策略的非选择性β受体阻滞剂(Non-Selective Beta-Blockers, NSBB)治疗分配。若按当前指南对CSPH患者普遍使用NSBB，162例患者需治疗，可覆盖1年内24例失代偿事件。而基于5P模型高风险标准(CSPH概率≥80%)，仅需治疗102例患者，却能预防21例失代偿事件，显示出更精准的风险获益比。

研究结论与意义

这项研究证实了维也纳3P/5P机器学习模型，特别是5P模型，在cACLD患者PH风险评估和预后预测中的重要作用。5P模型仅需常规血液参数(胆红素、血小板计数、活化部分凝血活酶时间、胆碱酯酶和γ-谷氨酰转移酶)，即可提供与侵入性HVPG测量相当的预后信息，且优于部分现有NITs。

该研究的创新点在于开发了一种全面基于实验室参数的风险评估工具，解决了特殊设备依赖性问题，尤其适用于资源有限环境。5P模型不仅能准确识别高风险患者，还能通过简便重复测量实现动态监测，为个体化治疗决策提供支持。

尽管目前指南尚未推荐单独基于此类血液模型结果启动NSBB治疗，但本研究为未来临床实践变革提供了有力证据。随着进一步验证，维也纳5P模型有望成为cACLD患者管理的重要工具，改善全球范围内肝病患者预后评估的可及性和准确性。

这项研究代表了肝病风险评估方法的重要进步，将复杂机器学习算法与临床实用需求巧妙结合，为精准肝病学发展开辟了新途径。未来研究方向包括前瞻性验证、成本效益分析以及在更广泛人群和医疗环境中的推广应用。