Bulevirtide（BLV）治疗慢性丁型肝炎（CHD）患者可改善门静脉高压（PH）并验证其治疗反应标准的临床意义

本研究针对慢性丁型肝炎（CHD）合并门静脉高压（PH）患者，探讨了Bulevirtide（BLV）抗病毒治疗对肝静脉压力梯度（HVPG）的影响及其与治疗反应的关系。研究发现，达到联合反应（CR）、病毒学反应（VR）或生化反应（BR）的患者HVPG显著下降，并伴随细菌易位、血管生成失调和全身炎症标志物的改善，证实了BLV治疗反应的临床相关性，为CHD治疗策略提供了重要依据。

　　

门静脉高压（Portal Hypertension, PH）是慢性肝病患者病情恶化的关键驱动因素，尤其对于慢性丁型肝炎（Chronic Hepatitis D, CHD）患者而言，其发生临床显著门静脉高压（Clinically Significant Portal Hypertension, CSPH）的风险极高，易导致腹水、食管静脉曲张出血等失代偿事件，严重影响生存预后。尽管近年来针对HDV的抗病毒治疗取得突破，尤其是Bulevirtide（BLV）的获批为CHD患者提供了新的治疗选择，但其对门静脉高压的动态影响及治疗反应与临床结局的关联尚未明确。

为深入探究BLV治疗对CHD患者门静脉高压的影响及治疗反应标准的临床意义，由Lisa Sandmann等来自德国汉诺威医学院和奥地利维也纳医科大学的学者团队开展了一项前瞻性、多中心、观察性研究，成果发表于《JHEP Reports》。该研究首次通过配对肝静脉压力梯度（HVPG）测量，系统评估了BLV治疗12个月以上对CHD患者PH的改善作用，并分析了其与病毒学反应（Virological Response, VR）、生化反应（Biochemical Response, BR）及联合反应（Combined Response, CR）的相关性。

研究团队纳入了34例接受BLV治疗且基线存在PH的CHD患者，最终20例完成了基线及治疗12个月后（M12）的配对HVPG测量。基线时，85%的患者存在CSPH（HVPG ≥10 mmHg）。所有患者均接受每日2 mg BLV治疗，并联合核苷（酸）类似物抗HBV治疗，其中3例患者在BLV单药治疗11个月后加用了聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）。治疗反应依据国际公认标准定义：VR指HDV RNA下降≥2 log₁₀或检测不到；BR指ALT复常；CR则需同时满足VR和BR。

关键技术方法包括：采用标准化技术进行HVPG测量（基线及治疗≥12个月后），通过肝静脉插管测量游离及楔入压计算梯度；应用酶联免疫吸附试验（ELISA）和Luminex多因子检测技术分析血清标志物，包括细菌易位（LBP）、巨噬细胞活化（sCD163）、血管生成失调/内皮功能障碍（Ang1、Ang2、VEGF）及全身炎症因子（48种细胞因子/趋化因子）；此外，通过振动控制瞬时弹性成像（Fibroscan?）评估肝硬度（LSM），并收集临床及实验室数据。

研究结果方面：

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  治疗反应与HVPG改善：结果显示，达到CR（n=12）、VR（n=14）和BR（n=16）的患者HVPG均显著下降（p<0.01），而未达到反应标准的患者HVPG无显著变化。所有CR患者均实现HVPG应答（下降≥10%），83%的VR患者和85%的BR患者也达到HVPG应答，而无反应者均未实现。CSPH完全缓解率达17.6%（3/17）。
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  生物标志物变化：治疗应答者中，反映巨噬细胞活化的sCD163和血管生成失调的Ang2水平显著下降（p<0.01），且全身炎症标志物（如IFNγ、IL-1RA、sCD25/IL-2Rα、CCL3/MIP-1α、HGF）也明显改善，而无应答者则未见类似变化，甚至IL-6水平呈上升趋势。
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  非侵入性检测评估：肝硬度（LSM）在治疗应答者中显著下降，但非应答者变化不一。Baveno VII标准对CSPH的排除和确诊具有高特异性，但灰色区域患者比例从55%增至75%，提示LSM动态变化可能更多反映炎症缓解而非纤维化逆转。
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  临床结局：中位随访22个月期间，仅1例无应答患者发生腹水并最终接受肝移植，其余患者无失代偿事件发生，但4例患者诊断为肝细胞癌。

研究结论强调，BLV治疗应答与HVPG下降、细菌易位及全身炎症改善显著相关，证实了当前治疗反应标准（VR、BR、CR）的临床有效性。尤其联合反应可作为预测门静脉高压改善的强指标，为BLV的疾病修饰作用提供了循证依据，可能转化为CHD患者发病率和死亡率的降低。讨论部分指出，尽管样本量较小且存在联合干扰素治疗的混杂因素，但HVPG应答的显著差异凸显了抗病毒治疗对PH的积极影响。未来需更大规模研究验证LSM动态变化与纤维化回归的关系，并探索BLV长期治疗对临床硬终点的改善作用。