亚洲人群MASLD数据驱动聚类模型的验证：三大队列揭示肝心代谢异质性及其精准管理意义

《JHEP Reports》：Validation of a Data-Driven Clustering Model for MASLD: Evidence from Three Large-Scale Asian Cohorts

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的高度异质性，基于三大亚洲队列（Wenzhou Real-World、Hong Kong CDARS和SingHealth Diabetes Registry）验证数据驱动聚类模型的适用性。研究发现，MASLD可分为心脏代谢亚型和肝脏特异亚型，前者心血管事件（MACE）和2型糖尿病（T2DM）风险最高，后者肝相关事件（LRE）风险突出。该模型为亚洲人群MASLD精准风险分层和个体化治疗提供了重要依据。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种与肥胖、2型糖尿病（T2DM）、高血压和血脂异常密切相关的慢性肝病，全球患病率高达近35%。MASLD疾病谱广泛，从单纯性肝脂肪变到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），并可进展为晚期纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。然而，并非所有MASLD患者都会出现严重的肝脏并发症，实际上只有不到10%的患者会发展为此类结局。相反，心血管疾病（CVD）才是MASLD患者的主要死亡原因。MASLD日益被认为是一种全身性代谢紊乱，而不仅仅是肝脏局限性疾病，其与胰岛素抵抗、肥胖、高血压和致动脉粥样硬化性血脂异常密切相关，影响远超出肝脏本身。

越来越多的流行病学证据表明，MASLD可能遵循不同的临床和预后轨迹。一些患者出现肝纤维化进展和肝相关事件（LRE），而另一些患者则表现为心脏代谢表型，其特征是心血管并发症负担增加。理解这些不同的MASLD亚型对于改善风险分层和指导针对性治疗策略具有重要临床意义。

数据驱动的聚类方法为基于代谢和临床因素将MASLD分为不同亚型提供了可行途径。Raverdy等人先前确定了六个具有不同肝脏相关和心血管结局风险的MASLD集群，标志着在理解疾病异质性方面取得了重要进展。其中，肝脏特异性集群富含高风险MASLD遗传变异（如PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7和GCKR变异），与更快的肝病进展但相对较低的心血管风险相关。相反，心脏代谢集群以血糖和甘油三酯浓度升高为特征，表现出发生心血管疾病（CVD）和T2DM的风险增加。这些发现突出了MASLD的异质性和聚类分析在改善精准医学方面的潜力。

然而，由于这些聚类模型主要是在西方人群中开发的，它们在亚洲人群中的适用性仍不确定。影响胰岛素抵抗和脂质代谢的遗传差异可能导致亚洲人群出现不同的MASLD表型。此外，饮食、体力活动以及代谢性疾病患病率的地域差异，如亚洲T2DM和高血压负担较高，可能显著影响疾病进展。医疗保健系统的差异，包括诊断和治疗策略，进一步强调了对这些聚类模型进行地区特异性验证的必要性。

为此，研究人员在三个大型亚洲队列中验证了MASLD聚类模型，评估了其在不同种族群体中的稳健性和临床相关性。通过这项工作，他们旨在完善风险分层策略，促进MASLD精准医学在亚洲人群中的实施。该研究最终发表在《JHEP Reports》上。

研究人员利用三个独立亚洲队列的数据，包括温州真实世界（WRW）队列、香港CDARS队列和新加坡SingHealth糖尿病注册队列，共纳入超过10万名MASLD患者。研究采用基于六个临床变量（年龄、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯）的聚类分析方法，使用分区围绕中心点（PAM）算法，通过计算欧几里得距离并将变量标准化后进行聚类分析。主要结局包括主要不良心血管事件（MACE）、肝相关事件（LRE）和新发2型糖尿病（T2DM），采用Cox回归风险模型和Kaplan-Meier分析进行评估。

Characteristics of the Cohorts and Cluster Allocation

研究发现三个队列中均存在一致的集群分布模式。在WRW队列中，69.2%的患者属于对照组，23.6%属于心脏代谢集群，7.3%属于肝脏特异性集群。在香港CDARS队列中，比例分别为59.5%、14.9%和25.6%。在SingHealth糖尿病注册队列中，60.4%属于对照组，32.5%属于心脏代谢集群，7.1%属于肝脏特异性集群。心脏代谢集群以HbA1c水平升高和较高甘油三酯为特征，而肝脏特异性集群则以血清肝酶升高为标志。

Association Between Cluster Allocation and Risk of Incident MACE

心脏代谢集群在所有队列中均显示出最高的MACE风险：在WRW队列中（HR=1.315，P<0.001），在香港CDARS队列中（HR=1.559，P<0.001），在SingHealth糖尿病注册队列中（HR=1.262，P<0.001）。相反，肝脏特异性集群在大多数队列中显示出较低的MACE风险。

Association Between Cluster Allocation and Risk of Incident LRE

肝脏特异性集群在WRW（HR=1.578，P=0.002）和SingHealth糖尿病注册队列（HR=2.403，P<0.001）中表现出最高的LRE风险。而在香港CDARS队列中，心脏代谢（HR=1.818，P<0.001）和肝脏特异性集群（HR=1.557，P<0.001）均显示出类似升高的风险。

Association Between Cluster Allocation and Risk of Incident T2DM

心脏代谢集群在WRW（HR=3.418，P<0.001）和香港CDARS队列（HR=2.761，P<0.001）中显示出最高的新发T2DM风险。

Subgroup analysis

性别分层分析显示，在男性和女性参与者中，心脏代谢集群 consistently表现出最高的MACE和T2DM风险。对于LRE，肝脏特异性集群在女性参与者中 across all cohorts风险更高。整合振动控制瞬时弹性成像（VCTE）、肝活检和遗传分析显示，肝脏特异性集群具有最严重的肝脏疾病负担和独特的遗传易感性模式。

研究结论表明，在三个大型亚洲队列中验证的两种MASLD亚型强化了肝脏特异性和心脏代谢亚型分类的临床相关性。心脏代谢MASLD亚型表现出更高的心血管疾病和新发T2DM风险，而肝脏特异性MASLD亚型则显示出更高的LRE风险。

讨论部分强调，目前MASLD管理仍然 generalized，专注于代谢功能障碍和肝脏相关并发症，而没有充分解决不同MASLD亚型的独特风险。随着对MASLD亚型理解的改进，治疗应该转向精准医学，根据每个亚型的风险定制干预措施。对于心脏代谢MASLD亚型，加强心血管预防和代谢管理至关重要，而对于肝脏特异性亚型，主要重点应该是监测肝纤维化和预防 incident LRE。

同时，未来的MASLD临床试验应超越"一刀切"的方法，纳入基于亚型的分层。当前的试验通常涉及异质性人群，由于不同的潜在疾病机制，可能会稀释治疗的疗效。例如，resmetirom在很大比例患者中未能显示疗效，很可能 due to MASLD的异质性。通过使用生物标志物和定制风险 profile 来优化患者选择，可以增强试验结果并加速亚型特异性药物疗法的开发。

最终，精准医学将在推进MASLD管理方面至关重要，确保治疗干预与每个亚型的独特风险和病理生理学相一致。这项研究为亚洲人群MASLD的精准医疗提供了重要证据，为临床实践中的风险分层和个体化治疗决策提供了科学依据。