IL-6家族与TGF-β通路在结节性痒疹发病机制中的关键作用：基于Nanostring转录组学的深入解析

《JID Innovations》：Nanostring transcriptomic analysis highlights IL-6 family and TGF-β pathways in the pathogenesis of prurigo nodularis

本研究针对结节性痒疹（PN）发病机制不清、缺乏特异性治疗靶点的问题，通过定制神经炎症Nanostring panel对PN、特应性皮炎（AD）和银屑病（PS）皮损进行转录组分析。结果揭示PN独特的神经免疫激活（TMEM119、S100A10）、ECM重塑（MMP14、COL6A3）和纤维化信号（TGFBR1、ITGB5）特征，明确IL-6和TGF-β信号为核心枢纽。该研究为PN精准治疗（如IL-6/JAK/STAT靶向策略）提供了新框架，具有重要意义。

　　

皮肤上长出一个个剧烈瘙痒的结节，越抓越痒，越痒越抓，陷入恶性循环，这就是结节性痒疹（Prurigo Nodularis, PN）患者的日常困境。作为一种慢性、炎症性皮肤病，PN严重影响患者的生活质量，但其背后的分子机制长期以来模糊不清。它常与特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）和银屑病（Psoriasis, PS）相伴发生，共享一些炎症特征，然而，现有的针对AD（主要是Th2通路）和PS（主要是Th17通路）的疗法对部分PN患者效果有限，这强烈暗示PN拥有其独特的“病理密码”。解开这个密码，对于开发真正有效的PN靶向疗法至关重要。以往的研究虽然揭示了PN中存在神经免疫、纤维化等过程的蛛丝马迹，但缺乏系统性的、与相关疾病直接对比的分子图谱。为了解决这一难题，由Yagiz Matthew Akiska和Shrey Bhatt等研究人员领衔的团队，在《JID Innovations》上发表了他们的最新研究成果。他们运用一种名为Nanostring的精准转录组学技术，对PN、AD、PS患者以及健康人的皮肤样本进行了深入分析，旨在绘制PN独特的分子蓝图，并找出其与AD和PS的根本区别。

为了开展这项研究，研究人员主要应用了几个关键技术方法。他们首先收集了来自26名PN患者、25名AD患者、15名PS患者和12名健康对照（Healthy Controls, HC）的皮损组织样本。随后，利用定制的、专注于神经炎症的Nanostring panel（包含770个基因）对样本进行转录组分析。该技术无需逆转录PCR，可直接对RNA分子进行计数，具有高灵敏度和重复性。通过nSolver分析软件进行数据质控和标准化后，采用Welch t检验和错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正进行差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs）分析。最后，利用Ingenuity Pathway Analysis (IPA)和STRING数据库进行通路富集和蛋白质互作网络（Protein-Protein Interaction, PI）分析，从而系统阐释PN的分子特征。

患者和样本特征

研究共分析了26例PN、25例AD、15例PS皮损及12例健康对照皮肤活检样本。队列在年龄、性别和种族上具有多样性，所有PN和AD患者均报告有中重度瘙痒。这为后续的转录组比较奠定了可靠的样本基础。

结节性痒疹、特应性皮炎和银屑病的共享特征

基因表达聚类分析显示，PN、AD、PS各自拥有独特的转录特征。尽管存在差异，三者相比健康皮肤，仍有71个共同上调的差异表达基因，涉及神经炎症（如APOE）、细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）相互作用（如MMP9, MMP12）、皮肤屏障功能（如TGM1）、巨噬细胞活化（如CD68）以及Th1和Th2免疫活性。这表明慢性炎症性皮肤病之间存在一些共通的病理基础。

特应性皮炎和结节性痒疹的比较转录组分析

将PN与AD直接对比，发现了关键区别。AD皮损显示出强烈的Th2信号（如IL4, IL13）富集。而PN皮损则表现出更强的ECM组织和神经炎症通路活性。具体而言，PN中MMP14、COL6A3等ECM相关基因表达更高。蛋白质互作网络分析进一步确认IL-4和IL-13是AD的核心分子。这表明，虽然PN和AD都与瘙痒相关，但AD更偏向于经典的Th2炎症，而PN则与组织重塑和神经免疫互动联系更紧密。

银屑病和结节性痒疹的比较转录组分析

与PS相比，PN的独特之处更加明显。PS皮损以Th17通路激活和巨噬细胞经典活化为主。相反，PN在ECM组织、胶原相关通路以及纤维化信号（如ITGB5, TGFBR1）上活性更强。PS的核心网络围绕STAT1和SOCS3等分子，凸显其Th17/Th1驱动的特点。这说明PN的病理过程更侧重于纤维化和组织结构改变，而非PS典型的表皮过度增生。

结节性痒疹中的独特分子特征

最重要的是，研究人员精准定位了PN独有的分子标签。与健康皮肤相比，PN皮损中TMEM119（神经组织巨噬细胞标志物）、S100A10（与巨噬细胞迁移和ECM重塑相关）等神经炎症相关基因，以及MMP14、COL6A3、TGFBR1等ECM和纤维化相关基因显著上调。通路分析显示，白细胞介素-4和白细胞介素-13信号、JAK/STAT信号、ECM重塑等通路在PN中高度激活。尤为关键的是，STRING网络分析发现IL-6是PN分子互作网络中的核心枢纽，它与TGFBR1、MMP14、IGF1等分子紧密相连，将神经免疫、纤维化和ECM重塑几条线索串联起来，构成了PN发病机制的核心框架。

研究的讨论部分对上述发现进行了深入阐释。PN皮损中TMEM119的上调提示神经周围特定巨噬细胞群可能参与维持慢性神经炎症和瘙痒。S100A10的独特高表达则将其与巨噬细胞功能和ECM降解联系起来。在纤维化方面，MMP14、COL6A3和TGFBR1的高表达共同指向了活跃的、可能是病理性ECM沉积和改造过程，这解释了PN结节的形成。整合素ITGB5的上调进一步强调了整合素介导的TGF-β激活在PN纤维化中的重要性。而IL-6的核心地位，及其与MAPK12（p38 MAPK通路成员）和IL-31（已知致痒细胞因子）的关联，为理解PN中瘙痒信号的放大提供了新视角。该研究不仅证实了先前RNA测序研究的一些发现，而且凭借其定制的神经炎症Panel，发现了如S100A10、TMEM119等新的潜在关键分子，提供了更高的检测灵敏度。

综上所述，这项研究通过精准的转录组学分析，成功地将结节性痒疹定义为一种在神经免疫失调、纤维化和广泛免疫激活交汇处的独特炎症性皮肤病。它超越了传统的Th2疾病范式，揭示了IL-6家族和TGF-β信号通路在连接瘙痒、炎症和纤维化中的核心作用。这些发现为未来开发针对PN的精准疗法（如IL-6抑制剂、JAK抑制剂、TGF-β靶向药物等）提供了坚实的科学依据和新的方向框架，有望最终改善PN患者的治疗效果和生活质量。