综述：皮肤免疫中的黏膜相关恒定T细胞：代谢调控、组织适应及其在皮肤炎症和疾病中的作用

《JID Innovations》：Mucosal-Associated Invariant T (MAIT) Cells in Skin Immunity: Metabolic Regulation, Tissue Adaptation, and Roles in Skin Inflammation and Disease

本综述系统阐述了MAIT细胞在皮肤免疫中的前沿进展，重点聚焦于其独特的免疫代谢特性如何调控组织适应性与功能可塑性，及其在银屑病、特应性皮炎、组织修复、皮肤感染及肿瘤等病理过程中的双重角色（保护/致病），为靶向MAIT细胞的免疫治疗提供了新视角。

　　

MAIT细胞发育

黏膜相关恒定T（MAIT）细胞是一类非传统T细胞，其发育高度依赖于生命早期特定微生物群的定植。无菌小鼠体内MAIT细胞严重缺失，且存留的胸腺MAIT细胞发育停滞，无法迁移至外周组织。研究表明，出生后第2-3周是MAIT细胞在屏障组织（如皮肤、肺、肠道）中累积的关键时间窗，此期间的微生物暴露，尤其是富含核黄素合成途径的细菌（如变形杆菌属），通过产生核黄素衍生物5-(2-氧丙亚基氨基)-6-D-核糖基氨基尿嘧啶（5-OP-RU）等配体，驱动MAIT细胞在胸腺内的成熟。此外，白细胞介素-23（IL-23）和转录因子PLZF（早幼粒细胞白血病锌指蛋白）对MAIT细胞的发育、组织归巢以及记忆表型的形成也至关重要。

MAIT细胞表型

人类血液中的MAIT细胞表达半恒定的T细胞受体（TCR）Vα7.2-Jα33/20/21，并高表达C型凝集素受体CD161和IL-18Rα。根据关键转录因子的表达，小鼠MAIT细胞可分为产生干扰素-γ（IFNγ）的MAIT1（T-bet⁺）和产生IL-17的MAIT17（RORγt⁺）亚群。皮肤中的MAIT细胞主要呈现MAIT17表型，并表达组织驻留标志物（如CD69、CD103）和皮肤归巢受体CLA。与血液中的MAIT细胞相比，皮肤MAIT细胞具有独特的转录谱，高表达与组织修复、IL-1受体（IL-1R1）和IL-23受体（IL-23R）相关的基因。

MAIT细胞活化

MAIT细胞通过其主要抗原提呈分子MR1识别由细菌和真菌产生的核黄素代谢衍生物（如5-OP-RU）而被活化。除了经典的TCR依赖途径，MAIT细胞还能被细胞因子（如IL-12、IL-15、IL-18、IL-23）组合独立激活。活化途径的不同决定了其功能偏倚：TCR信号倾向于诱导快速的细胞因子（TNF， IFNγ， IL-17， IL-22）产生和组织修复相关基因表达；而细胞因子信号则更倾向于诱导强烈的IFNγ反应和动态的转录重编程。Toll样受体（TLR）激动剂可通过增强抗原提呈细胞（APC）的MR1表达和共刺激分子（如IL-23）分泌，进一步放大MAIT细胞的活化。

MAIT细胞功能

活化的MAIT细胞具有强大的效应功能，可产生多种Th1、Th2和Th17型细胞因子，并具备细胞毒性（释放颗粒酶B、穿孔素等）。在皮肤中，MAIT17细胞通过分泌IL-17和IL-22，在抵抗病原体（如金黄色葡萄球菌）和促进组织修复中发挥核心作用。它们还能与中性粒细胞、B细胞等免疫细胞相互作用，精细调控免疫反应。例如，MAIT细胞可被IL-12和IL-7协同刺激而上调颗粒酶B，对细菌感染的细胞发挥细胞毒性；同时，活化的MAIT细胞又能通过产生TNFα诱导中性粒细胞死亡，形成负反馈调节环路。

MAIT细胞免疫代谢

MAIT细胞的免疫功能受其代谢状态严格调控。小鼠MAIT1细胞依赖糖酵解和mTORC1信号通路来产生IFNγ，其活化与氨基酸转运蛋白SLC7A5/LAT1介导的氨基酸流相关。而MAIT17细胞则表现出更高的活性氧（ROS）水平和氧化磷酸化特征。人类MAIT细胞通常表现出更强的脂质储存和脂肪酸摄取能力。近期研究发现，铁代谢对人类MAIT细胞功能至关重要，TCR/IL-18刺激可上调转铁蛋白受体CD71，铁限制会抑制氧化磷酸化并影响细胞因子产生。在肿瘤微环境中，MAIT细胞则可能利用糖原储备来快速发挥细胞毒性。MAIT细胞代谢紊乱与肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发生发展密切相关，例如，在肥胖状态下，MAIT细胞产生IL-17的能力增强，可能通过下调p-Akt和p-ERK抑制胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗。

MAIT细胞在组织修复中的作用

MAIT细胞在皮肤损伤修复中扮演着积极角色。小鼠皮肤创伤模型中，MAIT细胞通过CXCR6信号募集至伤口处。TCR刺激可诱导MAIT细胞表达一系列组织修复相关基因，如两性调节蛋白（Areg）。Areg是一种表皮生长因子样分子，能促进角质形成细胞增殖和再上皮化。研究表明，局部应用皮肤共生菌表皮葡萄球菌或MAIT细胞配体5-OP-RU，可通过MAIT细胞依赖的方式加速伤口愈合。在烧伤患者中，皮肤组织内的MAIT细胞表现出活化和细胞毒性基因特征，提示其参与了创伤后的免疫应答。

MAIT细胞在自身免疫性皮肤病中的作用

在银屑病中，病变皮肤内MAIT细胞频率升高，其产生的IL-17与银屑病关键的IL-23/IL-17炎症轴协同，加剧疾病严重程度。银屑病患者的MAIT细胞TCRβ库也表现出独特的克隆扩增。在特应性皮炎（AD）中，研究结果存在争议：部分研究显示MAIT细胞可能通过产生巨噬细胞炎症蛋白-1β（MIP-1β）和TNFα加重炎症；而另一些研究则提示，MAIT细胞缺失或使用MR1拮抗剂（如光疗产生的6-甲酰蝶呤）可减轻疾病严重程度，并上调组织修复基因。在化脓性汗腺炎（HS）中，MAIT细胞从血液迁移至病变部位，产生IL-17，驱动炎症过程。此外，MAIT细胞在瘢痕疙瘩形成中的富集，提示其可能参与了病理性纤维化过程。

MAIT细胞在皮肤癌中的作用

MAIT细胞在肿瘤免疫中的作用具有情境依赖性。一方面，MR1基因敲除小鼠在黑色素瘤模型中表现出肺转移减少，而重建MAIT细胞则促进转移，提示其可能具有促肿瘤活性。MAIT细胞还可能通过抑制自然杀伤（NK）细胞的功能来影响抗肿瘤免疫。另一方面，在黑色素瘤患者中，免疫检查点抑制剂治疗可恢复循环MAIT细胞频率，且较高的MAIT细胞频率与更好的生存率相关。用5-OP-RU激活MAIT细胞也能增强抗肿瘤免疫力。这种双重角色使得靶向MAIT细胞的癌症治疗策略需要格外谨慎。

MAIT细胞对细菌感染的反应

MAIT细胞在抗皮肤细菌感染中起重要作用。它们能有效响应表皮葡萄球菌等共生菌，并在局部扩增，产生IL-17A。对于金黄色葡萄球菌等病原体，MAIT细胞可通过MR1依赖的细胞毒性以及IL-12等细胞因子驱动的IFNγ产生来清除感染。MAIT细胞还是葡萄球菌肠毒素B等超抗原的强效IFNγ生产者。然而，一些毒力因子（如金黄色葡萄球菌的LukED毒素）也会特异性靶向并耗竭MAIT细胞，成为病原体的免疫逃逸机制。