锌吡硫酮作为新型STING小分子激动剂通过激活先天免疫发挥抗肿瘤作用

《Acta Pharmacologica Sinica》：Zinc pyrithione functions as a small-molecule STING agonist to exert antitumor immunotherapy effects

本研究针对STING激动剂在肿瘤免疫治疗中的需求，发现已上市抗真菌药锌吡硫酮(ZPT)能够特异性激活STING通路。实验证实ZPT与STING蛋白结合(KD=2.72μM)，剂量依赖性激活STING-TBK1-IRF3信号轴，在免疫正常小鼠模型中显著抑制MC38肿瘤生长并促进CD45+/CD3+/CD8+ T细胞活化，为STING靶向免疫治疗提供新策略。

　　

干扰素基因刺激因子(STING)作为关键模式识别受体，在病原体感染等过程中激活先天免疫反应。值得注意的是，STING的激活对增强抗肿瘤免疫力展现出显著潜力，这使得发现STING小分子激动剂具有重要意义。近期研究发现，已上市的抗真菌小分子锌吡硫酮(ZPT)可能通过多种机制发挥抗肿瘤活性。我们的初步筛选显示ZPT能显著诱导STING激活。

本研究深入探讨了ZPT是否作为STING的小分子激活剂发挥抗癌作用。体外实验表明ZPT与STING蛋白结合，解离常数(K_D)为2.72μM。在THP-1细胞中，ZPT(1-16μM)剂量依赖性地激活了STING-TBK1-IRF3信号轴。在免疫系统正常的野生型C57BL/6小鼠MC38肿瘤模型中，每隔两天腹腔注射ZPT(5、10或20mg/kg，持续14天)可剂量依赖性地抑制肿瘤生长，激活肿瘤和脾脏中的CD45⁺、CD3⁺和CD8⁺ T细胞，并显著提高外周血中IL-6的分泌水平。这些结果突显了ZPT作为靶向STING的免疫治疗剂的潜力。