CPT2抑制通过GPAT4依赖性甘油磷脂生物合成增强选择性自噬并促进结直肠癌增殖的机制研究

《Communications Biology》：CPT2 inhibition enhances selective autophagy and proliferation in colorectal cancer via GPAT4-dependent glycerophospholipid biosynthesis

本研究针对结直肠癌代谢重编程中脂肪酸代谢异常的关键问题，聚焦线粒体脂肪酸氧化核心酶CPT2。研究人员通过多组学分析发现，CPT2下调通过GPAT4介导的甘油磷脂生物合成途径促进PC/PE积累，进而激活选择性自噬（脂噬）并加速肿瘤进展。该研究揭示了脂代谢重编程驱动肿瘤进展的新机制，为结直肠癌诊断和治疗提供了新靶点。

　　

在结直肠癌这场细胞代谢的"狂欢派对"中，癌细胞通过巧妙的代谢重编程策略不断突破生长限制。其中，脂质代谢异常尤为引人注目——肿瘤细胞像贪婪的储油罐般不断积累脂滴，然而与之形成鲜明对比的是，脂肪酸氧化这一重要产能途径却显著下调。这种看似矛盾的代谢现象背后，隐藏着癌细胞适应恶劣微环境的生存智慧。

为了解开这一谜团，研究团队将目光投向了线粒体脂肪酸氧化的关键守门人——肉毒碱棕榈酰转移酶2(CPT2)。作为位于线粒体内膜的关键酶，CPT2负责将长链脂肪酸转运至线粒体基质进行β-氧化。通过分析癌症基因组图谱数据，研究人员发现CPT2在结直肠癌组织中显著下调，且与患者不良预后密切相关。这一发现促使团队深入探索CPT2在结直肠癌进展中的具体作用机制。

研究团队采用了一系列关键技术方法开展系统性研究。他们收集了71例结直肠癌患者的术后组织样本进行免疫组化分析，利用结直肠癌细胞系进行基因敲降实验，通过代谢组学和转录组学分析检测代谢物变化和基因表达谱，采用免疫印迹和免疫荧光技术评估自噬水平，并建立裸鼠异种移植模型验证体内表型。

CPT2在结直肠癌中下调并与预后相关

通过差异表达分析和生存分析，研究人员发现51个脂肪酸代谢通路基因在结直肠癌组织中差异表达，其中13个与患者总生存期显著相关。CPT2作为下调最显著的基因，其低表达与患者较短生存时间密切相关，诊断准确率高达98%。

CPT2抑制促进结直肠癌增殖

在HCT116和HT29细胞系中敲降CPT2后，Edu检测显示增殖细胞比例显著增加，克隆形成能力增强。裸鼠异种移植实验进一步证实，CPT2敲降的肿瘤细胞在体内生长速度明显加快。

CPT2下调增强甘油磷脂生物合成

代谢组学分析发现，CPT2敲降导致甘油磷脂显著积累，特别是磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)。进一步研究表明，GPAT4是介导这一过程的关键酶，其敲降可逆转CPT2缺陷引起的甘油磷脂积累。

甘油磷脂积累促进自噬

转录组分析显示，CPT2敲降显著影响膜运输相关生物过程。免疫印迹检测发现LC3-II/LC3-I比值升高，Bafilomycin A1处理后自噬体积累更明显，表明自噬流增强。外源性PC和PE补充实验进一步证实甘油磷脂可促进自噬。

结直肠细胞通过脂噬调节脂质稳态

免疫荧光和电镜观察发现，CPT2敲降后自噬体与脂滴共定位显著增加。ATG5敲降抑制自噬后，细胞内脂质积累加剧，表明细胞通过激活脂噬来清除多余脂质。

CPT2下调通过调节自噬促进结直肠癌增殖

通过同时敲降CPT2和ATG5，研究人员发现自噬抑制可部分逆转CPT2缺陷引起的增殖优势，表明CPT2通过增强选择性自噬促进肿瘤进展。

这项发表于《Communications Biology》的研究揭示了结直肠癌代谢重编程的新机制。CPT2下调通过GPAT4介导的甘油磷脂生物合成途径，促进自噬体成熟和脂噬激活，从而帮助癌细胞维持脂质稳态并获得增殖优势。该发现不仅深化了对肿瘤代谢特征的理解，更重要的是为结直肠癌的诊断和治疗提供了新的潜在靶点。特别是CPT2表达水平与患者预后的密切关联，使其有望成为新的预后标志物。此外，针对GPAT4-甘油磷脂-自噬轴的治疗策略，可能为结直肠癌治疗开辟新的方向。