ETI疗法适用性全球图谱：基于CFTR变异响应性的囊性纤维化治疗新视野

《Journal of Cystic Fibrosis》：Global prevalence of CFTR variants with respect to their responsiveness to elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor

本研究针对ETI疗法在非p.Phe508del CFTR变异患者中的适用性难题，通过全球多中心队列研究首次系统评估了184种罕见变异（含7种非FDA批准变异）的临床响应性。结果显示扩展适应症可使全球91.5%的CF患者获得治疗资格，其中p.Phe508del低流行地区（如土耳其）获益人群可增加100.5%，为精准医疗和药品监管策略提供了关键流行病学证据。

　　

当科学家们成功研发elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor（ETI）三联疗法时，囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）的治疗领域迎来了革命性突破。这种针对囊性纤维化跨膜传导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator, CFTR）蛋白缺陷的精准疗法，为携带最常见CFTR变异——p.Phe508del（c.1521_1523del）的患者带来了显著临床改善。然而，全球超过10万CF患者中，仍有数万人因不携带p.Phe508del变异而被排除在治疗方案之外。

问题的复杂性在于CFTR基因的高度异质性：目前已发现2000多种CFTR变异，其中绝大多数属于罕见变异。2020年美国FDA基于体外实验数据批准了177种罕见变异适用ETI疗法，而法国同情用药项目则通过真实世界研究发现了另外7种非FDA批准变异同样对ETI产生响应。这种监管批准与临床证据之间的脱节，使得全球范围内CF患者的治疗机会存在巨大地理差异。尤其在中东、拉丁美洲等p.Phe508del流行率较低的地区，大量患者无法获得可能挽救生命的治疗。

为破解这一全球性难题，由法国巴黎西岱大学Cochin医院牵头，集结69个国家的研究团队开展了这项规模空前的国际合作研究。研究人员构建了包含95,838例CF患者的全球队列，创新性地按ETI响应性将CFTR变异分为五个互斥类别：携带p.Phe508del变异（组1）、非p.Phe508del的FDA批准变异（组2）、非FDA批准但临床响应变异（组3）、双等位基因无CFTR蛋白变异（组4）和其他未知响应性变异（组5）。这种分类体系不仅涵盖了已知响应变异，还为未来新发现预留了科学空间。

研究团队通过跨国协作网络整合了欧洲CF患者登记系统（ECFSPR）等40个国家登记数据，并补充了23个无登记系统国家的临床数据。采用标准化表格收集每位患者的基因型信息，确保数据质量。特别排除肺移植患者以聚焦肺部病变的治疗响应评估，同时设定严格的纳入标准保证研究对象的同质性。通过计算各国非p.Phe508del响应变异相对于p.Phe508del的资格增加百分比，量化了标签扩展的潜在影响。

3. Results

全球数据分析揭示，78,566例（82.0%）患者携带p.Phe508del变异（组1），6,175例（6.4%）携带FDA批准罕见变异（组2），2,981例（3.1%）携带非FDA批准但响应变异（组3）。三组合并显示全球91.5%的CF患者可能对ETI产生响应。值得注意的是，基因型分布呈现显著地域特征：p.Phe508del流行率从丹麦的96.4%到土耳其的32.0%不等，而罕见响应变异在p.Phe508del低流行地区占比更高。例如在土耳其，扩展适应症可使合格患者数量增加100.5%，而在丹麦仅增加1.8%。这种地理异质性突显了精准医疗策略需结合本地遗传特征的重要性。

4. Discussion

本研究首次绘制了CFTR变异对ETI响应性的全球图谱，证实扩展治疗标签可使额外9.5%的CF患者获益。特别是2025年4月欧洲药品管理局（EMA）将ETI适应症扩大至507种变异后，本研究数据仍保持高度相关性。研究局限性包括部分地区诊断不足导致的覆盖偏差，以及随着CFTR变异分类系统的更新（如I类变异列表从209个扩展至955个），部分患者分类可能需要调整。然而，这些因素不影响核心结论的科学价值。

该研究的现实意义远超学术范畴：它为药品监管机构提供了扩大适应症的科学依据，为医疗资源分配提供了流行病学基础，更重要的是为那些长期被排除在创新疗法之外的罕见变异患者带来了希望。随着基因检测技术的普及和精准医疗理念的深入，这项研究将成为CF治疗领域迈向全人群覆盖的重要里程碑。未来需要继续加强全球合作，特别是对非洲等数据空白地区的研究，真正实现"不落下任何一个CF患者"的医疗公平愿景。

（注：论文发表于《Journal of Cystic Fibrosis》，研究数据截至2021年12月31日，涵盖全球约85%已确诊CF患者，是迄今为止最全面的CFTR基因型全球分布研究）