基于信号网络拓扑的癌症联合用药靶点发现：从共存突变到精准治疗新策略

《Communications Medicine》：Discovering anticancer drug target combinations via network-informed signaling-based approach

本研究针对癌症单药治疗易产生耐药性的难题，开发了一种基于信号网络拓扑的联合用药靶点发现新方法。研究人员通过分析TCGA和GENIE数据库中的共存突变，构建蛋白质相互作用网络，识别关键连接蛋白作为联合靶点候选。研究证实，同时靶向HER2阳性乳腺癌中的PI3Kα和ErbB3，以及结直肠癌中的BRAF/PIK3CA通路，可显著抑制肿瘤生长。该策略为设计高效联合疗法提供了新思路，对推动精准肿瘤治疗发展具有重要意义。

　　

在当今精准肿瘤学时代，癌症治疗面临着严峻挑战。尽管靶向药物为患者带来了希望，但单药治疗往往在短期内就会产生耐药性，导致疾病复发。究其根源，癌细胞拥有惊人的适应能力——当一条信号通路被阻断时，它们会迅速激活旁路或补偿通路来维持生存和增殖。这种"道高一尺，魔高一丈"的较量，促使科学家们不断探索更有效的治疗策略。

近年来，联合用药已成为克服耐药性的重要方向。然而，在数以千计的潜在靶点中，如何科学地选择最佳组合仍是一个巨大难题。传统的试错方法既费时又低效，迫切需要一种能够预测癌细胞"逃生路线"的系统性方法。正是在这样的背景下，研究人员开始将目光投向细胞内的信号网络——这个复杂而精密的通信系统，或许隐藏着破解耐药性的关键密码。

发表在《Communications Medicine》上的这项研究，提出了一种创新的网络医学方法，通过分析癌症中的共存突变模式，揭示信号通路间的相互作用，从而指导联合用药靶点的选择。这种方法的核心思想是"以彼之道，还施彼身"——利用癌细胞自身的信号网络特性来设计更有效的打击策略。

研究人员为开展这项研究，主要采用了几个关键技术方法：首先，他们整合了TCGA和AACR PROJECT GENIE数据库中的基因组数据，系统分析了癌症中的共存突变模式；其次，利用HIPPIE蛋白质相互作用网络和Path Linker算法，识别连接共存突变蛋白的最短路径；然后，通过KEGG通路富集分析确定相关的信号通路，并运用PageRank算法构建蛋白质对特异性子网络；最后，利用患者来源异种移植(PDX)模型对预测的联合靶点组合进行实验验证。

识别共存突变网络中的关键信号枢纽

研究团队从TCGA和GENIE数据库中收集了33种癌症类型的基因组数据，重点关注那些在统计学上显著共现的突变对。这些共存突变往往不是随机分布，而是富集在特定的信号通路中，特别是那些与细胞增殖、生存密切相关的通路。

通过构建蛋白质相互作用网络，研究人员发现这些共存突变蛋白在网络中往往处于关键位置。它们像是交通枢纽一样，控制着信号在细胞内的流动方向。当这些枢纽节点发生突变时，会扰乱正常的信号传导，驱动肿瘤的发生发展。

信号通路分类与联合靶点选择策略

研究人员根据信号通路的相似性，将潜在的联合靶点分为三类：冗余通路、平行通路和补偿性通路。冗余通路包含相同或相似的蛋白质，平行通路使用不同的蛋白质执行相似功能，而补偿性通路则在主要通路被抑制时被激活。

通过汉明距离聚类分析，研究团队发现PIK3CA/B与PIK3R1/2/3属于同一簇，且与AKT1邻近，而KRAS和RAF簇也彼此接近。这种聚类关系反映了这些蛋白质在信号网络中的功能相关性。

研究共鉴定出53个联合靶点候选基因，包括27个癌基因和11个肿瘤抑制基因。其中，7个受体酪氨酸激酶(RTK)和5个转录因子被确定为重要的联合靶点候选。这些蛋白质在信号网络中具有较高的中介中心性，意味着它们在维持网络通信中发挥着桥梁作用。

ESR1/PIK3CA子网络指导乳腺癌联合治疗

在乳腺癌特异性分析中，研究人员构建了ESR1/PIK3CA特异性子网络。这两个基因的共存突变与乳腺癌转移密切相关。通过识别连接ESR1和PIK3CA的最短路径蛋白，研究团队重建了一个包含65个蛋白质的子网络。

该子网络分析显示，ESR1、PIK3CA、ERBB2、IGF1R等节点具有较高的中介中心性和特征向量中心性，表明它们是网络中的关键通信枢纽。基于这一发现，研究人员提出在HER2阳性乳腺癌中，同时靶向PI3Kα(由PIK3CA编码)和ErbB3(由ERBB3编码)可能产生协同抗肿瘤效果。

BRAF/PIK3CA子网络指导结直肠癌联合治疗

针对结直肠癌，研究团队构建了BRAF/PIK3CA特异性子网络。BRAF和PIK3CA的共存突变在这一癌症类型中较为常见，且与治疗反应和预后相关。

分析结果显示，CSF1R、EGFR、ERBB2、FLT4、IGF1R、PDGFRA/B等受体酪氨酸激酶，以及下游的BRAF、RAF1、MAP2K1/2等MAPK通路成员，都是潜在联合靶点。这些蛋白质在子网络中具有较高的拓扑重要性，靶向它们可能有效阻断结直肠癌中的平行信号通路。

PDX模型验证联合治疗策略

为验证预测的联合靶点效果，研究人员利用了患者来源异种移植(PDX)模型的数据。在乳腺癌PDX模型中，BYL719(alpelisib，PI3Kα抑制剂)和LJM716(抗HER3抗体)的联合治疗显著抑制了肿瘤生长，效果优于单药治疗。

同样，在结直肠癌PDX模型中，BYL719、cetuximab(EGFR抑制剂)和encorafenib(BRAF抑制剂)的三联疗法也显示出显著的抗肿瘤活性。这些实验结果支持了基于网络拓扑分析的联合靶点预测的有效性。

研究结论与意义

这项研究的主要结论是，通过分析癌症中的共存突变模式及其在信号网络中的拓扑特性，可以系统性地识别有效的联合用药靶点。这种方法不仅考虑了单个靶点的作用，更重要的是揭示了靶点之间的网络关系，从而能够预测更合理的药物组合。

该研究的创新之处在于将网络医学原理应用于联合用药设计，提出了一种"信号优先"的策略。与传统的试错方法不同，这种方法基于癌细胞信号网络的内在逻辑，预测哪些靶点组合能够最有效地破坏癌细胞的通信系统。

从转化医学角度看，这项研究具有重要临床意义。首先，它提供了一种理性设计联合疗法的框架，有助于缩小候选药物组合的搜索空间。其次，通过利用已有的基因组数据和网络资源，这种方法可以相对快速地生成个体化的治疗建议。最后，研究中验证的特定靶点组合（如PI3Kα与ErbB3在HER2阳性乳腺癌中的联合）为临床开发提供了直接依据。

然而，研究也存在一定局限性。例如，当前的分析主要集中于充分研究的癌症亚型（如HER2阳性乳腺癌、BRAF/PIK3CA突变结直肠癌），可能对罕见癌症类型的适用性有限。此外，肿瘤微环境和组织特异性因素尚未充分纳入分析框架。

总体而言，这项研究为精准肿瘤学提供了新的方法论支持，展示了一种将基础生物学洞察转化为治疗策略的有效途径。随着更多数据的积累和算法的优化，这种网络医学方法有望在未来的癌症治疗中发挥越来越重要的作用，推动联合用药从经验性尝试向理性设计转变。