综述：脊髓性肌萎缩症先进治疗进展

《Journal of the Formosan Medical Association》：Updates of spinal muscular atrophy in advanced therapies

这篇综述系统总结了脊髓性肌萎缩症（SMA）在先进疗法领域的最新突破。文章详细阐述了三种已获批的疾病修正疗法（DMT）——诺西那生钠（Nusinersen）、Onasemnogene abeparvovec（基因疗法）和利司扑兰（Risdiplam）的作用机制、关键临床试验及真实世界疗效，并探讨了SMN2拷贝数、治疗时机等影响因素。同时，综述展望了联合治疗、新生儿筛查、生物标志物应用及多系统表型管理等未来挑战与方向，为SMA的精准医疗提供了全面视角。

　　

遗传学与生物学基础

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由5号染色体上SMN1基因的双等位基因致病性变异引起的进行性神经肌肉疾病。约95-96%的患者存在SMN1基因的纯合缺失。其疾病严重程度主要受高度同源的SMN2基因拷贝数修饰，因为SMN2基因第7号外显子中的一个关键单核苷酸变异（c.840C>T）导致其转录本大部分（约80-90%）跳过第7号外显子，产生不稳定的截短SMN蛋白。SMN蛋白在RNA代谢、细胞信号传导、DNA修复等多种细胞过程中发挥核心作用，虽然其表达具有普遍性，但脊髓前角运动神经元对其缺失最为敏感，导致选择性变性。然而，SMN缺乏实际上是一种多系统疾病，可影响心血管、骨骼、代谢等多个器官。

疾病修正疗法（DMTs）的突破

近十年间，SMA的治疗取得了革命性进展，三种针对SMN蛋白缺失根源的疗法相继获批。

诺西那生钠（Nusinersen）

作为一种反义寡核苷酸（ASO），诺西那生钠通过鞘内注射给药，其作用机制是结合SMN2前体mRNA内含子7中的剪接沉默子N1（ISS-N1），从而促进第7号外显子的包含，增加全长的功能性SMN蛋白的表达。关键临床试验ENDEAR（针对婴儿型SMA）和CHERISH（针对晚发型SMA）证实了其显著疗效。尤为重要的是，针对症状前婴儿的NURTURE研究显示，早期干预可使患儿达到与其发育年龄相符的运动里程碑。该药安全性良好，不良事件主要与腰椎穿刺操作相关。

Onasemnogene abeparvovec

这是一种基于腺相关病毒9型（AAV9）的基因替代疗法，通过单次静脉输注，将功能性SMN1基因递送至运动神经元。START、STR1VE等研究证实了其在婴儿型SMA患者中的卓越疗效，能够显著提高生存率和运动功能。针对症状前婴儿的SPR1NT研究进一步凸显了早期治疗的巨大益处。然而，该疗法需关注肝毒性、血小板减少等安全性问题，通常需要糖皮质激素进行预防和管理。目前正在探索鞘内给药方式（如STEER试验）以克服体重较大患者静脉给药所需高病毒载量带来的挑战。

利司扑兰（Risdiplam）

利司扑兰是一种口服的小分子SMN2剪接修饰剂，每日一次给药，通过调节SMN2的剪接来增加全长SMN蛋白。FIREFISH（婴儿型）和SUNFISH（晚发型）试验均证明了其有效性和安全性。其口服给药方式为患者提供了便利，并且JEWELFISH研究显示其在经其他DMT治疗过的患者中也有应用潜力。

其他治疗策略与未来方向

除了上述SMN依赖疗法，针对肌肉功能或神经肌肉接头（NMJ）的SMN非依赖疗法也在开发中，例如抑制肌肉生长抑制素（Myostatin）的抗体（如Apitegromab, RO7204239）和增强NMJ传递的药物（如NMD670）。

联合治疗与个性化策略

联合不同疗法的潜在益处是当前研究的热点，但其必要性及最佳方案仍需更多证据。治疗反应受治疗起始年龄、基线功能状态和SMN2拷贝数等多种因素影响，开发如复合肌肉动作电位（CMAP）、循环神经丝轻链（NFs）等生物标志物对于实现个性化治疗至关重要。

新生儿筛查与症状前治疗

新生儿筛查（NBS）的推广使得症状前诊断和干预成为可能，极大地改善了预后。然而，对于SMN2拷贝数为4个或更多的婴儿，是否需要以及何时开始治疗仍是争议焦点。部分带有2个SMN2拷贝的婴儿在诊断时已出现症状，提示需要更快速的筛查和干预流程。

新表型与多系统管理

随着患者生存期的延长，新的表型逐渐显现，包括神经发育共病、代谢异常、骨脆性等。这强调了SMA作为一种多系统疾病的本质，以及持续、全面的多学科护理的重要性。未来的诊疗指南需要整合真实世界证据和多模态评估，以应对这些不断演变的挑战。

结论

SMA的治疗已进入一个充满希望的新时代。三种DMTs的成功彻底改变了疾病的自然史。未来的重点将集中在优化现有疗法、探索新的治疗靶点、利用生物标志物指导个体化治疗，以及建立适应长期生存患者需求的综合护理体系。SMA治疗的成功经验也为其他神经系统疾病的药物研发提供了宝贵的范式。