脊髓性肌萎缩症治疗新进展：从基因疗法到疾病修饰治疗的转化医学突破

《Journal of Environmental Management》：Benefit of the snout: wild boar rooting disturbance has downstream impacts on species diversity in local vascular plant communities

本文综述了脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗领域的最新进展。研究人员系统分析了三种已获批疾病修饰疗法(DMTs)——nusinersen、onasemnogene abeparvovec和risdiplam的临床试验数据，探讨了其作用机制、疗效和安全性。研究结果表明，早期干预能显著改善患者运动功能，但同时也面临治疗个体差异、新型表型演变等挑战。该研究为SMA的精准治疗提供了重要参考，对神经肌肉疾病治疗策略的发展具有指导意义。

　　

曾经被视为不治之症的脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy, SMA)，在近十年间经历了革命性的转变。这种由SMN1基因突变导致的神经肌肉疾病，主要特征为脊髓前角运动神经元退化，引起进行性肌无力和萎缩。随着对疾病分子机制认识的深入，特别是1995年SMN1基因的发现及其与高度同源的SMN2基因的关联，研究人员开始探索靶向SMN2基因的治疗策略。然而，在疾病修饰治疗(Disease-Modifying Therapies, DMTs)问世前，SMA患者面临着严峻的预后，尤其是婴儿型SMA患者多数在2岁前因呼吸衰竭死亡。

在这一背景下，研究人员开展了系统性研究，评估三种主要DMTs的临床转化价值。nusinersen作为反义寡核苷酸(Antisense Oligonucleotide, ASO)，通过调控SMN2前mRNA剪接促进全长SMN蛋白表达；onasemnogene abeparvovec利用腺相关病毒9型(Adeno-Associated Virus 9, AAV9)载体递送功能性SMN1基因；而risdiplam作为小分子药物，口服即可调节SMN2剪接。这些疗法均旨在增加功能性SMN蛋白水平，从而延缓或逆转疾病进程。

研究采用的方法主要包括多中心随机对照试验、长期扩展研究和真实世界研究。关键临床试验如ENDEAR、CHERISH、FIREFISH等采用标准化评估工具，如Hammersmith功能运动量表(Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded, HFMSE)和费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试(Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP-INTEND)，客观量化运动功能改善。同时，研究还纳入神经生理学生物标志物如复合肌肉动作电位(Compound Muscle Action Potential, CMAP)和神经丝轻链(Neurofilament Light Chain, NF-L)，为治疗应答提供客观指标。

治疗方法的临床试验验证

nusinersen的ENDEAR试验显示，治疗组51%的婴儿型SMA患者实现至少一个运动里程碑的改善，而对照组无一例实现。5年随访数据证实其长期安全性和有效性。onasemnogene abeparvovec的START试验首次证明基因治疗的可行性，所有接受治疗剂量(1.1×10¹⁴ vg/kg)的患儿在20月龄时均存活且无需永久通气。risdiplam的FIREFISH试验表明，61%的患儿在24个月时能独立坐立，证实口服药物的显著疗效。

presymptomatic治疗的突破性进展

NURTURE(nusinersen)和RAINBOWFISH(risdiplam)试验首次证实症状前治疗的卓越效果。经新生儿筛查(Newborn Screening, NBS)确诊的患儿，在症状出现前接受干预，绝大多数可实现正常运动发育里程碑，尤其是SMN2拷贝数为3的患儿效果更为显著。

安全性与特殊考虑

三种疗法总体安全性良好，但各有特点：nusinersen主要风险与腰椎穿刺相关；onasemnogene abeparvovec需警惕肝毒性和血栓性微血管病；risdiplam则需关注潜在的脱靶剪接效应。值得注意的是，肝毒性风险与年龄和体重相关，强调了个体化监测的重要性。

新型治疗策略与未来方向

除SMN依赖疗法外，针对肌肉质量和神经肌肉接头(Neuromuscular Junction, NMJ)的SMN非依赖疗法正在开发中。apitegromab(SRK-015)作为抗肌生长抑制素抗体，在SAPPHIRE试验中联合nusinersen或risdiplam显示出进一步改善运动功能的潜力。同时，NMD670通过抑制骨骼肌特异性氯离子通道蛋白1(Chloride Channel Protein 1, CLC-1)，增强NMJ传递，为SMA治疗提供新思路。

治疗挑战与未来展望

尽管DMTs取得显著成效，仍面临多重挑战。SMN2拷贝数、基因内变异(如c.859G>C)和治疗时机显著影响疗效，强调精准医疗的重要性。同时，长期存活患者中出现新型表型，如神经发育共病、代谢紊乱和早发性脊柱侧凸，凸显SMA的多系统本质。未来需整合多模态评估框架，结合生物标志物和患者报告结局，优化长期管理策略。

该研究系统评估了SMA治疗领域的最新进展，证实早期干预的重要性，同时指出联合治疗、症状前干预和个体化管理的必要性。这些发现不仅深化了对SMA病理机制的理解，也为其他神经肌肉疾病的治疗策略提供重要借鉴。随着新型疗法不断涌现和治疗标准的完善，SMA患者将迎来更好的生活质量和发展前景。