沃诺拉赞三联疗法根除双重耐药幽门螺杆菌：一项埃及多中心研究证实其高效性与安全性

《Journal of Infection and Public Health》：Vonoprazan-Based Triple Therapy for Helicobacter pylori Resistant to First-Line Regimens: A Guideline-Compliant 14-Day Multicenter Study in Egypt

为解决埃及地区幽门螺杆菌（H. pylori）对克拉霉素和左氧氟沙星双重耐药率超55%、传统一线方案失效的临床困境，研究人员开展了一项多中心研究，评估14天沃诺拉赞（vonoprazan）联合阿莫西林和甲硝唑三联疗法的疗效。结果显示，该方案意向治疗（ITT）根除率达82%、符合方案集（PP）达89.5%，症状及实验室指标显著改善，安全性良好，为高耐药地区提供了有效的补救治疗方案。

　　

在全球范围内，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染影响着约50%的人口，是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT lymphoma）乃至胃癌的重要病因。在埃及，这一问题尤为严峻——不仅感染率高，抗生素耐药情况更是令人担忧。数据显示，当地H. pylori对克拉霉素（clarithromycin）和左氧氟沙星（levofloxacin）的双重耐药率超过55%，而对甲硝唑（metronidazole）的耐药率竟高达86.7%。如此高的耐药率使得基于质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor, PPI）的一线标准三联疗法（PPI+阿莫西林+克拉霉素）成功率骤降至60%-70%，无数患者陷入无药可治、反复感染的困境。

传统的PPI在抗击H. pylori的战役中似乎已显疲态。它们需要酸性环境激活，起效慢，且其代谢深受人体CYP2C19基因多态性的影响，疗效在不同人群中波动很大。面对日益坚固的“耐药堡垒”，临床迫切需要一种全新的“武器”。

沃诺拉赞（vonoprazan）的出现带来了曙光。它是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（Potassium-competitive Acid Blocker, P-CAB），其作用机制与PPI截然不同。它无需酸激活，能直接、可逆地抑制胃壁细胞上的H⁺/K⁺-ATP酶（质子泵），从而提供更快速、更强效且更持久的抑酸效果。更重要的是，其代谢不依赖CYP2C19，能保证疗效的稳定性和一致性。理论上，沃诺拉赞能将胃内pH值提升并维持在>6的水平超过90%的时间，这为抗生素（尤其是阿莫西林这类时间依赖性抗生素）发挥最佳杀菌效果创造了绝佳的环境。甚至有研究表明，这种强大的抑酸作用能在体内环境下恢复已被体外药敏试验判定为耐药的甲硝唑的抗菌活性。

那么，将这种新型抑酸药物与抗生素组合，能否成为攻克埃及等高耐药地区H. pylori感染困境的“利刃”？为此，由Atteyat A. Semeya、Raafat S.A. Abdel Hafez、Naglaa F. AL-Mihy、Rasha Elgamal和Amira A.A. Othman组成的研究团队进行了一项严谨的多中心研究，其成果发表在《Journal of Infection and Public Health》上。

为了回答这个关键问题，研究人员在2023年1月至2024年1月期间，于埃及三家教学医院（Banha、Shebin El Kom和Damanhour）开展了一项前瞻性、单臂队列研究。他们招募了300名经内镜和病理证实的、且通过E-test法确认对克拉霉素（MIC >0.5 mg/L）和左氧氟沙星（MIC >1 mg/L）双重耐药的H. pylori感染患者。所有患者均接受14天的沃诺拉赞为基础的三联疗法：沃诺拉赞20 mg每日两次 + 阿莫西林1 g每日两次 + 甲硝唑500 mg每日两次。研究的首要结局是根除成功率，通过在治疗结束后4周及3个月时进行单克隆粪便抗原检测（SAT）和13C-尿素呼气试验（UBT）来评估，并严格遵循Maastricht VI共识指南。此外，研究还通过胃镜活检和组织病理学（采用更新悉尼系统评分）评估胃黏膜状况，使用胃肠道症状评定量表（GSRS）和SF-36健康调查评估症状与生活质量，并采用CTCAE v5.0标准系统监测安全性事件。

研究结果

基线特征与耐药情况

入组的300名患者平均年龄为48.19±9.63岁，女性占67%。基线内镜诊断显示，53%为萎缩性胃炎，36%为非萎缩性胃炎，9%存在消化性溃疡，2%有胃息肉。抗生素药敏试验结果凸显了治疗的挑战性：克拉霉素耐药率为85%，左氧氟沙星为70%，甲硝唑为86%，阿莫西林为14%。高达55%的菌株呈现克拉霉素和左氧氟沙星双重耐药。

疗效结果：高根除率

疗效分析显示，该方案展现出优异的根除效果。符合方案集（PP）分析中，根除率达到89.5%（255/285）；意向性治疗（ITT）分析中，根除率为82%（246/300）。这表明即使在如此高耐药背景下，该方案仍能成功清除绝大多数患者的H. pylori感染。

症状与实验室指标显著改善

治疗带来的益处远不止于细菌学上的成功。患者的临床症状得到极大缓解：腹痛发生率从79%降至7%，腹胀从55%降至3%，早饱从64%降至3%（所有p<0.001）。实验室检查也反映出全身性炎症的消退和健康状况的改善：白细胞计数（WBC）从10.9下降至7.2×10³/μL，血红蛋白（Hb）从11.3 g/dL上升至14.0 g/dL，血小板计数（PLT）从199.4上升至240.6×10³/μL（所有p<0.001）。

良好的安全性与耐受性

治疗方案的安全性良好。90%的患者（270/300）未报告任何不良事件。其余10%的患者中，大多数为1-2级轻度事件，如口干（4%）、腹胀（3%）和皮疹（2%）。仅有3名患者（1%）出现3级急性肾损伤，并经医疗管理后康复。

亚组分析揭示影响因素

亚组分析提供了更深层次的见解。糖尿病患者的根除率（88%）显著低于非糖尿病患者（95%, p=0.02），吸烟者（90% vs. 94%, p=0.04）和高血压患者（89% vs. 93%, p=0.03）的根除率也相对较低。内镜下，非萎缩性胃炎患者的根除率（94%）高于萎缩性胃炎患者（90%, p=0.05）。这些发现提示，宿主因素和胃黏膜基础状况对疗效存在影响。

生活质量全面提升

成功根除H. pylori极大地提升了患者的生命质量。SF-36量表评估显示，所有维度评分均有显著提高（p<0.001），特别是在躯体疼痛、生理职能和活力等方面，增幅最为明显。

结论与意义

本研究得出结论：14天的沃诺拉赞-阿莫西林-甲硝唑三联疗法，对于克拉霉素和左氧氟沙星双重耐药的H. pylori感染，是一种高效、安全且耐受性良好的补救治疗方案。

其重要意义在于：

1. 1.
   解决临床迫切需求：为埃及等高抗生素耐药地区提供了首个经前瞻性研究证实有效的、符合指南的优化治疗方案，直接应对了当地克拉霉素耐药率远超15%指南禁用阈值的严峻现实。
2. 2.
   验证新策略的优越性：证实了沃诺拉赞凭借其卓越的抑酸能力，能够克服传统PPI的局限性，甚至可能逆转甲硝唑的体外耐药性，为未来H. pylori根除策略的革新提供了强有力的证据。
3. 3.
   提供全面疗效证据：研究不仅关注细菌学根除，还综合评估了症状、实验室指标、生活质量和安全性，证明了该方案能为患者带来多方面的临床获益，实现了真正的“治疗”。
4. 4.
   指导个体化治疗：发现的糖尿病、吸烟等影响疗效的因素，有助于临床医生识别高风险患者并进行更密切的监测或管理，迈向更精准的个体化治疗。

总之，这项研究为全球抗击耐药H. pylori的斗争提供了来自埃及战场的重要胜利消息。沃诺拉赞为基础的治疗方案有望成为这些地区新的标准治疗选择，挽救更多患者于反复感染和其严重后果之中，并可能对全球H. pylori的管理指南产生影响。