综述：皮肤免疫记忆：在皮肤修复和纤维化中的双刃剑作用

《Journal of Investigative Dermatology》：Cutaneous Immune Memory: A Double-Edged Sword in Skin Repair and Fibrosis

本综述深入探讨了皮肤免疫记忆，特别是组织驻留记忆T细胞（TRM）在皮肤修复和纤维化中的双重作用。文章系统阐述了TRM如何协调局部免疫应答、促进组织修复，但其失调又可导致慢性炎症和纤维化（如瘢痕疙瘩）。同时，综述展望了细胞因子递送、生物材料支架和表观遗传调节剂等靶向干预策略，为改善糖尿病足溃疡等慢性伤口愈合及预防病理性瘢痕提供了新的治疗思路。

　　

引言

皮肤是人体最大且免疫最活跃的器官，它不仅作为保护性屏障，更是一个活跃的免疫界面。其层状结构（表皮、真皮和皮下组织）不仅提供物理保护，还容纳了一个复杂的免疫细胞网络，负责局部免疫监视。尽管如此，皮肤仍然容易受到损伤，需要协调的修复和免疫活动。

伤口愈合过程包括重叠的阶段：止血、炎症、增殖和重塑。免疫细胞，如单核细胞（成熟为巨噬细胞）、中性粒细胞和活化的树突状细胞（DC）被募集到伤口处，负责清除碎片、对抗感染并释放细胞因子以协调组织再生。

除了急性免疫反应，皮肤还依赖皮肤免疫记忆来对反复的损伤发起更快、更有效的防御。组织驻留记忆T细胞（TRM）是维持皮肤免疫警惕性的核心角色。这些长寿命细胞永久存在于组织内，准备在再次暴露于病原体或损伤时迅速作出反应。除了防止再感染，TRM在调节伤口愈合环境、促进炎症及时消退和支持组织重塑方面也起着关键作用。然而，在皮肤修复过程中，特别是在慢性或纤维化条件下，调控TRM功能的分子机制仍未完全明了。理解它们的角色对于管理慢性伤口、瘢痕疙瘩和反复感染具有临床意义。

在病理状态下，如慢性伤口（例如糖尿病足溃疡、压疮），免疫调节受损导致持续性炎症和愈合缺陷。相反，在瘢痕疙瘩形成过程中，失调的免疫记忆和持续性炎症导致过度的胶原沉积和瘢痕形成。阐明TRM和天然免疫记忆在这些条件下的作用，可能揭示治疗机会。此外，免疫记忆与修复之间的相互作用可能指导那些旨在促进愈合同时预防病理性瘢痕形成或慢性炎症的策略。

TRM和皮肤免疫

TRM对于皮肤的长期免疫监视至关重要。这些非循环淋巴细胞存在于表皮和真皮中，针对反复感染提供快速保护。它们的分布受皮肤结构和免疫需求的影响，使其位于免疫参与的关键部位。TRM在表型、功能和定位上表现出显著的异质性。

在慢性伤口中的应用

慢性伤口，如糖尿病足溃疡和压疮，由于免疫反应受损和持续性炎症，构成了持续的临床挑战。增强皮肤中有益的免疫记忆，特别是通过TRM，提供了一个有前景的治疗途径。调控良好的TRM可以通过快速响应组织损伤、产生适当的细胞因子（如IL-17和IFN-γ）以及募集天然免疫细胞到伤口部位来促进伤口修复。

平衡免疫记忆和炎症

虽然增强免疫记忆具有治疗前景，但不受控制或 prolonged 的激活可能导致慢性炎症、纤维化或自身免疫。在诸如瘢痕疙瘩、银屑病和红斑狼疮等皮肤疾病中，过度的细胞因子信号传导和失调的TRM活性导致持续的免疫激活、异常的细胞外基质（ECM）沉积和组织损伤。这种双重性凸显了设计能够精确调节免疫记忆反应的治疗策略的重要性，既要利用其保护作用，又要避免病理性后果。

结论

皮肤免疫记忆代表了一种强大但具有双面性的机制：虽然它能针对遇到的病原体提供快速、局部的保护，但在失调时也可能驱动慢性炎症和自身免疫反应。在机制层面，这种双重性是由TRM的持久性和激活阈值、其细胞因子产生谱以及它们与局部基质细胞和免疫细胞的相互作用所塑造的。有益的反应涉及快速的细胞毒性和协调的细胞因子分泌，而有害的反应则源于持续的炎症和组织破坏。靶向皮肤免疫记忆的治疗方法，如局部细胞因子递送、基于支架的免疫调节和表观遗传重编程，在恢复平衡方面显示出潜力。未来的研究需要解决关键的知识空白，包括TRM异质性、与天然免疫细胞的相互作用以及年龄和性别对免疫记忆的影响，以推动临床转化。最终，个性化方法对于优化各种皮肤病理状况下的治疗结果至关重要。