综述：香豆素作为多功能支架：药物发现中生成多样化杂环库的创新合成策略

《Journal of Molecular Structure》：Coumarins as Versatile Scaffolds: Innovative Synthetic Strategies for Generating Diverse Heterocyclic Libraries in Drug Discovery

本综述系统阐述了香豆素（Coumarins）作为优势骨架在药物发现中的创新合成策略（如C–H活化、光氧化还原催化）及其广泛药理活性（抗癌、神经保护等），强调了合成方法与药理机制（如ERK/MAPK通路）的协同发展，为药物化学家提供了重要参考。

　　

引言

香豆素，以其稠合的苯并吡喃酮为核心结构，因其广泛的生物和药理活性而在天然产物化学和药物化学中占据重要地位。这些含氧杂环在高等植物、真菌和某些细菌中普遍存在，发挥着从防御病原体到介导化感作用的重要生态功能。在药物化学领域，香豆素类衍生物展现出多样化的生物活性，包括抗癌、抗菌、抗原虫、抗凝血、神经保护、保肝、抗糖尿病、抗骨质疏松、抗炎和抗氧化等作用。如此多功能的生物学特征，结合良好的药代动力学性质和易于进行结构修饰的特点，使香豆素成为药物发现和化学生物学中不可或缺的优势骨架。

香豆素的药理活性与其调控多种分子靶点和信号通路的能力密切相关。其抗癌活性归因于诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、调节血管生成以及调控关键生存通路的能力。此外，香豆素通过抑制促炎细胞因子和炎症相关酶而表现出抗炎特性。其抗氧化特性，通过调节细胞氧化还原平衡来实现，有助于其在管理氧化应激相关疾病方面的潜力。香豆素还显示出有前景的神经保护作用，部分原因是其能够抑制胆碱酯酶，这表明其在神经退行性疾病中具有潜在应用价值。

过渡金属催化的C–H活化

过渡金属催化方法通过提高效率、区域选择性和官能团耐受性，实现了在温和条件下香豆素的快速合成，从而革新了香豆素的合成领域。特别是在过去二十年里，基于过渡金属的C–H活化已成为合成包括香豆素在内的各种天然产物类似物的重要策略。在这方面，Trost等人介绍了一种钯（Pd）催化的通过酚（1）与炔酸或内炔酸（2）偶联直接合成香豆素的方法。

医药应用

香豆素因其卓越的药理学广度和结构适应性，已成为现代药物化学中的关键支架。香豆素衍生物在肿瘤学、传染病、神经退行性疾病、炎症和其他病理状况的应用中引起了广泛关注。在癌症治疗领域，香豆素类化合物已展现出多样化的作用机制，包括抑制ERK/MAPK信号通路、调节细胞周期进程以及诱导凋亡。其结构可塑性允许对其进行合理设计，以靶向特定的酶或受体，从而获得高选择性和效力的先导化合物。除了抗癌特性，香豆素衍生物在临床前研究中还表现出有效的抗菌和抗病毒活性，通常通过破坏微生物膜或抑制关键病毒酶来实现。它们的抗炎和抗氧化特性进一步扩展了其在慢性疾病管理中的治疗潜力。神经保护作用是另一个深入研究的领域，香豆素被证明能够减轻氧化应激并改善神经退行性疾病模型中的认知功能。

挑战与未来展望

香豆素是一类极具前景的天然和合成分子，拥有巨大的制药和工业潜力。其结构灵活性、易于修饰以及广泛的生物活性，使香豆素处于药物化学和合成方法学发展的前沿。随着合成策略的不断发展，最先进的方法，如过渡金属催化转化、多组分反应（MCRs）、光氧化还原催化和级联反应，为构建复杂香豆素衍生物提供了强大的工具。然而，挑战依然存在，特别是在开发对映选择性合成方法和提高这些转化在工业规模上的可持续性方面。未来的研究可能会集中在将计算化学与机器学习相结合，以合理设计具有优化药理特性的新型香豆素类似物。此外，探索香豆素在化学生物学中的应用，例如作为探针或诊断剂，代表了另一个有前景的方向。将绿色化学原则，如使用可再生资源和节能工艺，融入香豆素合成，将是未来工作的一个重要方面。

结论

本综述全面阐述了香豆素衍生物合成方面的进展和不断发展的方法学，强调了其作为药物化学和合成化学中优势骨架的重要性。多年来，香豆素的合成已从传统的酸催化缩合反应发展到更复杂的催化、光化学、多组分和过渡金属催化方法，每种方法在区域选择性、原子经济性和反应条件温和性方面都具有独特优势。这些创新方法能够快速构建结构多样的香豆素库，这对于药物发现计划至关重要。同时，香豆素衍生物因其多样化的药理特性而持续受到关注，包括在临床前研究中观察到的抗癌、神经保护、抗菌、抗病毒、抗炎、抗糖尿病等活性。对这些活性分子水平作用机制的深入理解，为开发针对各种疾病的新型治疗剂铺平了道路。通过将合成创新与治疗评估相结合，本综述旨在弥合香豆素文献中的关键空白，为合成化学家和药物化学家提供宝贵的资源。