哺乳期补充维生素A以性别依赖性方式减轻母体西方饮食对肝脏性成熟相关特征的影响

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Vitamin A supplementation during the suckling period attenuates the effects of a maternal Western diet on liver sexual maturity-related traits in a sex-dependent manner

本研究探讨母体西方饮食(WD)对小鼠子代青春期启动的肝脏分子机制影响，及哺乳期补充维生素A(VA，包括RP和BC形式)的干预效果。发现WD促进子代(尤其雄性)肝脏性成熟相关基因(如Esr1、Igf1、Kiss1及性别特异性基因)提前表达，而VA补充(尤以RP形式)可逆转这些变化且独立于肥胖调控，为营养干预青春期发育提供新靶点。

　　

随着现代饮食模式向高脂肪、高糖的"西方饮食"（Western Diet, WD）转变，母体营养过剩已成为子代健康风险的重大隐患。研究表明，孕期和哺乳期母体暴露于WD不仅增加子代肥胖风险，还可能促使青春期提前启动。早期 puberty（青春期）与多种长期健康问题相关，包括代谢综合征、生殖系统癌症及心理障碍。然而，WD如何通过分子机制影响子代青春期发育，尤其是肝脏在这一过程中的作用，尚不明确。肝脏作为营养传感器和内分泌调节器，可通过产生胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等激素信号影响下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴功能，但肝脏性成熟相关基因在WD暴露下的变化及其调控策略仍有待探索。维生素A（VA）作为调节生长和代谢的关键营养素，在动物模型中显示出抗肥胖和调节性成熟的作用，但其在非VA缺乏条件下对青春期 timing（时间点）的影响未见系统研究。

为回答这些问题，来自意大利马格纳·格雷西亚大学的研究团队在《The Journal of Nutritional Biochemistry》上发表论文，通过小鼠模型探究了母体WD对子代肝脏青春期相关基因表达的影响，及哺乳期补充VA（以 retinyl palmitate RP 或 β-carotene BC 形式）的干预效果。研究使用C57BL/6J小鼠，母鼠在受孕前23天至哺乳期持续喂食WD或对照饮食，子代在哺乳期（PND-2至PND-20）每日接受 vehicle（橄榄油）、RP或BC补充。在PND-26（小鼠青春期过渡关键期）采集肝脏样本，通过实时定量PCR（qPCR）分析基因表达，NanoString技术检测miRNA表达，并评估体重、体成分和肝脏甘油三酯等生物指标。关键靶点包括性成熟相关基因（Cyp2b9、Acot3、C6、Gstp1）、转录因子（Hnf4α、Esr1）、 puberty 标记基因（Igf1、Kiss1）及miR-125家族成员。

3.1. Effects on biometric parameters

WD暴露导致子代两性体重增长加速、脂肪量和瘦体重增加，雄性更易出现内脏脂肪重新分布。肝脏重量和甘油三酯含量均上升，但VA补充未显著逆转这些肥胖相关变化，仅BC处理雌性显示肝脏甘油三酯降低趋势。

3.2. Effects on sex-specific liver gene expression

WD显著上调雄性肝脏雄性特异性基因（C6、Gstp1）和雌性肝脏雌性特异性基因（Cyp2b9、Acot3）表达，提示性成熟进程加速。VA补充（尤其RP）在雄性中完全抑制WD诱导的C6和Gstp1上调，在雌性中BC更有效抑制Acot3表达。生长促进基因Mest在WD组表达升高，VA处理进一步强化该趋势，表明肝脏发育加速。

3.3. Effects on liver Hnf4α and Esr1 gene expression

WD暴露增加两性肝脏Esr1（编码ERα）表达，RP处理在雄性中完全逆转该效应，而BC在雌性中更有效。肝脏Hnf4α表达在雄性WD组呈下降趋势，RP处理进一步显著下调其mRNA水平，提示VA通过调控转录因子影响性成熟相关基因网络。

3.4. Effects on liver Igf1 and Kiss1 gene expression

在雄性中，WD强烈诱导Igf1（6倍升高）和Kiss1（趋势性升高）表达，RP和BC均完全抑制Igf1诱导，而RP进一步降低Kiss1水平。雌性中无显著变化，凸显性别特异性响应。

3.5. miR-125a-5p and miR-125b-5p expression

WD暴露显著上调雄性肝脏miR-125a-5p和miR-125b-5p（性激素依赖性miRNA），VA补充完全逆转该效应。雌性中VA处理反而升高miR-125水平，可能通过 GnRH（促性腺激素释放激素）脱敏机制延迟 puberty。

研究结论表明，发育期暴露WD促进子代肝脏性成熟相关基因的提前表达，尤其在雄性中效应显著，模拟了青春期早期分子特征。哺乳期补充VA（特别是RP形式）可特异性逆转这些变化，且该作用独立于抗肥胖效应，提示VA直接通过 retinoid signaling（类视黄醇信号通路）调控基因转录。机制上，VA可能通过下调Hnf4α、抑制ERα信号及调节miR-125家族，延缓肝脏性成熟进程。该研究首次揭示VA补充作为早期营养干预策略，可抵消WD诱导的青春期提前风险，为理解肝脏在 puberty timing 中的作用提供新视角，对防治营养相关性青春期发育紊乱具有重要转化价值。