CETP抑制剂Obicetrapib对阿尔茨海默病生物标志物的影响：一项针对心血管疾病患者的ApoE基因型分层分析

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Effect of obicetrapib, a potent cholesteryl ester transfer protein inhibitor, on p-tau217 levels in patients with cardiovascular disease

本研究探讨了CETP抑制剂Obicetrapib对阿尔茨海默病（AD）生物标志物的影响。研究人员在1535名动脉粥样硬化性心血管疾病患者中开展了一项随机对照试验，发现Obicetrapib治疗12个月可显著延缓p-tau217等AD生物标志物的进展，尤其在ApoE4携带者中效果更为显著。该研究为AD预防提供了新的靶点和策略，表明调节脂质代谢可能成为AD干预的新途径。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的防治已成为重大公共卫生挑战。目前针对AD的治疗手段有限，特别是对于携带ApoE4等位基因的高风险人群，缺乏有效的预防策略。近年来研究发现，脂质代谢异常与AD病理过程密切相关，胆固醇酯转运蛋白（CETP）在脂质代谢中发挥关键作用，这为AD的防治提供了新思路。

在这项发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》的研究中，Stephen J Nicholls等人探讨了新型CETP抑制剂Obicetrapib对AD生物标志物的影响。研究团队开展了一项名为BROADWAY的随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入1535名动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，随机分配至Obicetrapib组或安慰剂组，治疗持续12个月。

研究采用的主要技术方法包括：SIMOA（单分子阵列）技术检测血浆p-tau217等AD生物标志物水平；ApoE基因分型技术对参与者进行遗传风险分层；高效液相色谱-质谱联用技术测定Obicetrapib血浆浓度；以及稳健回归模型进行统计学分析。研究队列来源于BROADWAY试验的全球多中心参与机构。

研究结果显示，Obicetrapib治疗显著延缓了AD生物标志物的进展。在p-tau217变化方面，Obicetrapib组患者的p-tau217水平增幅（2.09%）显著低于安慰剂组（4.94%），差异具有统计学意义（p=0.025）。这种保护效应在ApoE4携带者中尤为明显，其中ApoE4/E4纯合子患者接受Obicetrapib治疗后p-tau217水平下降7.81%，而安慰剂组则上升12.67%，组间差异达20.48%（p=0.010）。

对次要生物标志物的分析进一步支持了Obicetrapib的神经保护作用。在Aβ42/40比值方面，Obicetrapib显著减轻了ApoE4/E4患者比值的下降幅度（Obicetrapib组-0.36% vs 安慰剂组-8.32%，p=0.013）。p-tau217/(Aβ42/40)复合比值的变化也显示出相似趋势，Obicetrapib组增幅（3.46%）显著低于安慰剂组（10.75%，p=0.013）。此外，GFAP（胶质纤维酸性蛋白）和NfL（神经丝轻链）水平的变化也表明Obicetrapib具有抑制神经炎症和神经退行性变的潜力。

机制研究表明，Obicetrapib的治疗效果与其对脂质代谢的调节作用密切相关。研究发现，Obicetrapib血浆浓度与p-tau217变化呈显著负相关（r=-0.64，p=0.0002），提示药物暴露水平与生物标志物改善程度直接相关。同时，Obicetrapib治疗后HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）水平的升高与LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）、脂蛋白(a)和载脂蛋白B水平的降低，均与p-tau217的改善显著相关。

研究结论表明，CETP抑制剂Obicetrapib能够显著延缓AD生物标志物的进展，特别是在ApoE4携带者这一高危人群中效果更为显著。这一发现为AD的预防提供了新的思路和靶点，表明通过调节脂质代谢可能成为干预AD病理进程的有效策略。

研究的创新性在于首次证实口服CETP抑制剂对AD生物标志物具有保护作用，并揭示了ApoE基因型在这一过程中的调节作用。此外，研究还发现了基线p-tau217水平与治疗反应之间的相互作用，为个体化治疗提供了依据。

然而，研究也存在一定局限性，如ApoE4/E4亚组样本量较小，未评估认知功能结局，以及12个月的观察期可能不足以完全捕捉生物标志物的长期变化轨迹。未来需要更长时间、更大规模的临床试验来验证Obicetrapib对认知功能的保护作用，并进一步阐明其作用机制。

这项研究的意义在于为AD预防提供了新的方向，特别是对于目前缺乏有效预防措施的ApoE4携带者。Obicetrapib良好的安全性和口服给药的便利性，为其在未来临床实践中的应用奠定了基础。同时，研究结果也强调了心血管代谢健康与神经退行性疾病之间的密切联系，为跨学科防治策略的制定提供了重要参考。