细胞因子在肩袖愈合中的“痛并获益”机制：IL-6、IL-1β与IL-8作用的前瞻性研究

《Journal of Shoulder and Elbow Surgery》：Pain and gain – an evaluation of the role of cytokines in rotator cuff healing

本研究针对肩袖修复术后“痛并获益”现象机制不明的临床问题，通过前瞻性队列设计，探讨了IL-6、IL-1β、IL-8在肌腱愈合中的作用。结果表明，术前疼痛与活动受限患者肌腱中上述细胞因子表达更高，并与术后肌腱弹性（通过剪切波弹性成像评估）改善显著相关，揭示了细胞因子驱动修复的关键机制，为预后评估提供了新靶点。

　　

在运动医学和骨科领域，肩袖损伤是一种极为常见的疾病，给患者的日常生活和运动能力带来巨大困扰。随着关节镜技术的发展，肩袖修复手术已成为治疗的主流选择。然而，一个长期困扰医生和患者的谜题是：为什么有些患者在术前或术后经历更剧烈的疼痛和更严重的关节活动度受限，其肌腱修复的效果反而更好？这种看似矛盾的“痛并获益”（pain and gain）现象，其背后的生物学机制一直悬而未决。如果能够解开这个谜团，不仅能为临床预后判断提供新的依据，更可能为促进肌腱愈合找到新的干预靶点。

为了回答这一关键问题，来自澳大利亚新南威尔士大学圣乔治医院校区骨科研究所的Victor Chen、Julia Beretov、Moeed Akbar、Nithya Mathew、Mina Shenouda、Neal L. Millar和George A.C. Murrell组成的研究团队，进行了一项精心设计的前瞻性队列研究，其成果发表在权威期刊《Journal of Shoulder and Elbow Surgery》上。研究人员将目光投向了在炎症和组织修复中扮演核心角色的信号分子——细胞因子（Cytokines），特别是白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-8（IL-8）。他们推测，这些分子可能就是连接“疼痛”与“愈合获益”之间的关键桥梁。

为了验证这一假说，研究人员系统性地开展了一系列工作。本研究主要应用了几项关键技术：首先，研究连续纳入了19名接受关节镜下肩袖修复术的患者，并在术中采集了其撕裂的冈上肌腱边缘样本，这确保了研究材料的同源性。其次，采用免疫组织化学（IHC）技术对肌腱样本中的IL-6、IL-1β和IL-8进行定位和半定量分析，并使用QuPath软件进行客观的细胞计数，保证了数据的准确性。第三，在术前及术后6周、12周和24周对患者进行随访，评估其疼痛评分、肩关节被动活动范围等临床结局。最为关键的是，研究利用剪切波弹性成像（Shear Wave Elastography）技术，通过ACUSON S3000超声系统（Siemens, California, USA）配备Linear 9L4探头，量化了愈合中冈上肌腱的刚度（单位：kPa），为评估肌腱的机械强度提供了客观、无创的生物学指标。

结果

背景

研究背景基于临床观察到的“痛并获益”现象，即术前或术后疼痛更重、活动度更差的患者往往有更好的肌腱愈合效果。本研究旨在探索IL-6、IL-1β和IL-8是否参与这一过程。

方法

研究方法包括收集19例患者术中的撕裂肌腱样本，通过免疫组化检测细胞因子表达，并利用QuPath软件量化。患者结局在术前及术后6、12、24周评估，肌腱完整性通过超声检查，刚度通过剪切波弹性成像测量。

结果

研究结果显示，术前活动度受限（前屈<120°或外旋<30°）的患者，其撕裂肌腱边缘的IL-1β（p=0.03）和IL-6（p=0.01）阳性细胞表达量是活动度正常患者的1.4倍。术中肌腱内IL-6、IL-1β和IL-8表达较高的患者，在术前及术后各时间点的疼痛评分也更高。更重要的是，肌腱内IL-1β（r=0.58, p=0.02）和IL-8（r=0.69, p=0.01）表达较高的患者，在术后6周时表现出更高的肌腱弹性成像值，意味着肌腱刚度更大、机械强度更好。

结论

本研究结论支持了初始假设：撕裂的冈上肌腱边缘高表达的IL-6、IL-1β和IL-8与更强的愈合反应相关，表现为修复后肌腱更僵硬、更坚固。术中肌腱细胞因子水平升高与疼痛加剧、被动活动度受限相关，同时也与愈合肌腱机械强度的改善（弹性成像值更高）相关。换言之，IL-6、IL-1β和IL-8是肩袖修复后“痛并获益”现象的关键参与者。

证据等级

证据等级为I级；前瞻性队列设计；预后研究。

结论与讨论

本研究得出的结论具有重要的临床和科学意义。它首次在人体层面提供了直接证据，将特定的促炎细胞因子（IL-6, IL-1β, IL-8）与肩袖修复后的“痛并获益”现象联系起来。传统观念中，炎症和疼痛常被视为需要抑制的不利因素。然而，这项研究揭示了一个新的视角：适度的、局部的炎症反应，通过释放这些细胞因子，可能正是驱动肌腱有效修复和机械强度增加的必要条件。疼痛和活动受限可能是这种积极修复过程的外在临床表现。

具体而言，研究结果表明，术前存在活动受限的患者，其肌腱已经处于一个更活跃的“修复准备”状态，表现为IL-1β和IL-6的表达上调。术后持续的疼痛和高细胞因子表达，则可能反映了修复过程的持续活跃。最关键的联系在于，IL-1β和IL-8的表达水平与术后6周时肌腱刚度的显著正相关，这强有力地说明这些分子直接参与了早期肌腱基质重塑和机械性能的改善。

这项研究的发现挑战了单纯以镇痛为核心的术后管理策略。它提示，在确保患者可耐受的前提下，对术后早期的疼痛和炎症反应可能需要重新评估，而非一味地强力压制。未来，检测术中肌腱的细胞因子表达水平或许可以作为一种生物标志物，用于预测患者的愈合潜力和预后，从而实现个体化的康复方案制定。例如，对于细胞因子表达高的患者，即使疼痛较明显，也可能预示着良好的愈合趋势，从而在康复计划的推进上可以更有信心。当然，炎症是一把双刃剑，过度的炎症同样有害。因此，未来的研究需要进一步阐明这些细胞因子发挥有益作用的最佳水平和时间窗口，以及其下游的具体信号通路（Signal Transduction Pathway），为开发既能促进愈合又能控制过度炎症的精准治疗策略奠定基础。总之，这项研究为理解肩袖愈合的生物学机制开辟了新的道路，将临床观察与分子机制紧密相连，具有深远的启示意义。