PHERFLOT试验：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和FLOT化疗在局部HER2阳性食管胃腺癌围手术期治疗中的突破性疗效

《Nature Medicine》：Perioperative pembrolizumab, trastuzumab and FLOT in HER2-positive localized esophagogastric adenocarcinoma: a phase 2 trial

本刊推荐：针对HER2阳性食管胃腺癌围手术期治疗策略不足的问题，研究人员开展了开放标签II期IKF/AIO PHERFLOT试验，评估帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合曲妥珠单抗(trastuzumab)和FLOT化疗方案的安全性与有效性。结果显示病理完全缓解率(pCR)达48.4%，主要病理缓解率(MPR)达67.7%，且安全性可控。该研究为HER2阳性食管胃腺癌的围手术期治疗提供了新的三重联合方案，支持进一步随机试验验证。

　　

在全球范围内，食管癌和胃癌是最致命的恶性肿瘤之一，2022年报告约150万新发病例和超过100万死亡病例。对于可切除的胃或胃食管结合部腺癌，包含5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛的FLOT方案围手术期化疗已成为标准治疗方案。然而，针对HER2阳性食管胃腺癌这一特殊亚群，当前围手术期治疗策略仍显不足——既往研究显示，单纯化疗的病理完全缓解率(pCR)仅约12-23%，即使联合PD-1/PD-L1抑制剂也难以突破这一瓶颈。

在转移性HER2阳性食管胃腺癌治疗领域，KEYNOTE-811等里程碑研究已证实，在化疗和曲妥珠单抗基础上加用帕博利珠单抗可显著改善客观缓解率、无进展生存和总生存。但这一成功能否转化为围手术期治疗的突破，仍是一个悬而未决的关键科学问题。为此，德国研究团队设计了PHERFLOT试验，探索将FLOT化疗、抗HER2靶向治疗和免疫检查点抑制剂三者结合的创新方案，旨在提升病理缓解深度，为改善患者长期预后开辟新途径。

这项发表于《Nature Medicine》的II期研究采用开放标签设计，纳入31例局部HER2阳性食管胃腺癌患者。治疗方案极具特色：术前给予4周期FLOT化疗（每2周一次），同步每3周给予帕博利珠单抗(200mg)和曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，后续6mg/kg）。术后继续4周期相同化疗免疫方案，随后单独使用帕博利珠单抗和曲妥珠单抗维持治疗，总疗程约1年。研究设定了双重主要终点：病理完全缓解率和2年无病生存率。

关键技术方法包括：多中心患者招募与严格入排标准把控、标准化治疗方案实施、病理反应评估采用Becker肿瘤回归分级(TRG)系统、生物标志物检测（PD-L1 CPS评分、HER2状态、错配修复功能dMMR/MSI状态）以及安全性监测体系。研究团队特别设立了连续性毒性监测委员会，对前6例患者进行近实时安全监控。

患者和肿瘤特征

入组患者中位年龄65岁，大多数肿瘤为T3期或更高（67.7%），伴有淋巴结转移（58.1%）。所有肿瘤均经当地病理确认HER2阳性，其中80.6%为免疫组化(IHC)3+强表达。按Lauren分类，51.6%为肠型，9.7%为弥漫型，3.2%为混合型。PD-L1 CPS评分方面，大多数肿瘤为阳性，19.4%为阴性。

病理反应

30例接受手术患者均实现R0切除。病理完全缓解率（Becker TRG1a且无淋巴结转移）在手术患者中达50.0%，在意向治疗(ITT)人群中达48.4%。次要回归（TRG1b）发生率为19.4%，主要病理缓解率（TRG1a/b）达67.7%。组织病理学分析显示83.3%切除标本无淋巴血管侵犯，93.3%无血管侵犯。根据AJCC/UICC标准，胃食管结合部或远端食管肿瘤中65.2%降期至IA期或更低，胃癌中57.1%实现降期。

安全性

所有患者均经历至少一次不良事件。≥3级治疗相关严重不良事件发生率为48.4%，最常见≥3级不良事件为腹泻（38.7%）、中性粒细胞计数下降（25.8%）、败血症（19.4%）和体重下降（16.1%）。两例患者发生致命性严重不良事件，均与治疗无关。仅两例患者在围手术期FLOT期间因毒性停药，可行性结果阳性（目标可行性率≥0.66）。

肿瘤亚组

PD-L1 CPS≥10肿瘤组pCR率最高（63.6%），但CPS阴性组也观察到33.3%的pCR率。HER2 IHC 3+肿瘤pCR率（52.0%）高于IHC 2+/ISH+组（33.3%）。早期肿瘤（T1/T2）pCR率达77.8%，而T3/T4肿瘤中pCR与次要回归合并率达66.7%。特别值得注意的是，所有3例dMMR肿瘤患者均达到病理完全缓解。

研究结论指出，PHERFLOT方案在局部HER2阳性食管胃腺癌围手术期治疗中展现出卓越的抗肿瘤活性，pCR率远超当前标准治疗。安全性特征与各药物已知毒性谱一致，未发现新的安全信号。尽管样本量有限且随访时间尚短，这些结果强烈支持在更大规模随机试验中进一步验证此三重联合方案。

讨论部分强调，该研究观察到的高病理缓解率可能挑战当前手术治疗范式。对于达到主要病理缓解的患者，尤其是dMMR/MSI-high亚组，非手术管理策略值得探索，类似于错配修复缺陷型局部晚期直肠癌中建立的器官保留方法。同时，研究中观察到的手术并发症率升高（如26.7%再手术率）提示需要平衡疗效与治疗强度，未来或可考虑在特定应答良好患者中探索降阶梯策略。

Alexander Stein、Joseph Tintelnot等作者总结认为，PHERFLOT试验为HER2阳性食管胃腺癌的围手术期治疗提供了新范式，将化疗、靶向治疗和免疫治疗有机结合，显著提升了病理缓解深度。随着随访时间延长，未来将揭示这一优势能否转化为无病生存和总生存的长期获益，为个体化精准治疗策略奠定基础。