TIGIT与PD-1双阻断联合化疗治疗晚期胃癌/食管癌的II期研究显示持久疗效

《Nature Medicine》：Domvanalimab and zimberelimab in advanced gastric, gastroesophageal junction or esophageal cancer: a phase 2 trial

本研究针对晚期HER2阴性胃食管癌患者对现有免疫疗法应答有限、生存获益不足的临床挑战，开展了Domvanalimab（Fc沉默抗TIGIT抗体）与Zimberelimab（抗PD-1抗体）联合FOLFOX化疗的II期临床试验。结果显示客观缓解率达59%，中位无进展生存期12.9个月，中位总生存期26.7个月，且PD-L1高表达组疗效更优（ORR 69%）。该方案安全性可控，为TIGIT/PD-1双通路抑制在胃癌领域的应用提供了III期研究依据。

　　

在晚期胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌的治疗领域，尽管PD-1抑制剂联合化疗已改写临床实践，但患者生存获益仍面临瓶颈——中位总生存期徘徊在14个月左右，仅约17%的患者能存活超过3年。这种局限性凸显了肿瘤免疫逃逸机制的复杂性，以及开发新策略以增强和延长免疫治疗获益的迫切性。

近年来，T细胞免疫受体与免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）作为新兴免疫检查点备受关注。该受体在活化T细胞和自然杀伤细胞上广泛表达，通过与激活型受体CD226竞争配体CD155来抑制T细胞功能。值得注意的是，TIGIT与PD-1表达存在相关性，尤其在肿瘤浸润T细胞中，两条通路在调节抗肿瘤免疫中具有独特且非冗余的作用。临床前研究表明，抗TIGIT药物与抗PD-1疗法联用（无论是否联合化疗）在多种实体瘤中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

基于这一科学假设，研究人员开展了EDGE-Gastric研究——一项正在进行的多中心国际II期临床试验。该研究发表在《Nature Medicine》上的A1组结果，评估了Domvanalimab（一种经工程化改造的Fc沉默抗TIGIT单抗）与Zimberelimab（全人源抗PD-1单抗）联合FOLFOX化疗方案，作为一线治疗方案用于既往未治疗的晚期HER2阴性胃食管癌患者的疗效和安全性。

Domvanalimab的Fc沉默设计是其一大亮点。与传统Fc功能型抗体不同，它避免了抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应，从而保护了对外周免疫稳态至关重要的调节性T细胞（T_reg）。这种设计有望在增强抗肿瘤免疫的同时，降低自身免疫毒性和免疫介导的不良反应风险。化疗则通过增强抗原释放、增加免疫细胞浸润和减少免疫抑制性细胞群，为免疫检查点抑制剂的作用创造有利的肿瘤微环境。

研究方法上，本研究采用多中心、单臂II期临床试验设计，纳入41例患者，主要终点为安全性和研究者评估的客观缓解率（ORR）。PD-L1表达采用VENTANA PD-L1（SP263）检测法并通过肿瘤区域阳性（TAP）评分进行评估。统计分析采用描述性统计方法，生存数据使用Kaplan-Meier法估计。

研究结果

疗效分析

在所有41例接受治疗的患者中，经确认的客观缓解率（ORR）达到59%（90% CI 44.5-71.6%），其中包括3例完全缓解（7%）和21例部分缓解（51%）。疾病控制率（DCR）高达93%。中位缓解持续时间（DOR）为12.4个月（90% CI 10.2-15.4个月）。

PD-L1表达状态与疗效呈现正相关。在TAP≥1%（PD-L1阳性）和TAP≥5%（PD-L1高表达）亚组中，ORR分别提升至62%（90% CI 45.1-77.1%）和69%（90% CI 45.2-86.8%），DCR分别达到97%和100%。中位DOR在这两个亚组中分别为12.4个月（90% CI 10.2-15.9个月）和15.4个月（90% CI 10.9-21.0个月）。相比之下，TAP<1%的患者ORR为46%。

生存分析显示，全体患者的中位无进展生存期（PFS）为12.9个月（90% CI 9.8-14.6个月），24个月PFS率为26%。按PD-L1状态分层，TAP≥1%和TAP≥5%患者的中位PFS分别为13.2个月（90% CI 11.3-15.2个月）和14.5个月（90% CI 11.3个月至不可估计），显著优于TAP<1%患者的6.8个月。

更令人鼓舞的是总生存期（OS）数据。全体患者的中位OS达到26.7个月（90% CI 18.4个月至不可估计），24个月OS率为50%。TAP≥1%患者的中位OS为26.7个月（90% CI 19.5个月至不可估计），而TAP≥5%患者的中位OS尚未达到（90% CI 17.4个月至不可估计），24个月OS率为56%。TAP<1%患者的中位OS为18.4个月。

安全性分析

安全性方面，所有患者都经历了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见的是恶心（59%）和中性粒细胞计数下降（44%）。3级及以上TEAE发生率为73%，主要包括中性粒细胞计数下降（37%）、贫血（17%）和中性粒细胞减少症（15%）。

与Domvanalimab和/或Zimberelimab相关的3级及以上TEAE发生率为17%。导致Domvanalimab和/或Zimberelimab停药的TEAE发生率为10%，停药原因包括血液碱性磷酸酶升高、焦虑、周围神经病变和肠梗阻各1例。严重TEAE发生率为37%，但无一例与研究药物相关。

免疫相关TEAE发生率为27%，其中22%与Domvanalimab和/或Zimberelimab相关。最常见的是甲状腺功能减退（12%）、肾上腺功能不全（5%）和肺炎（5%），且未报告3级及以上免疫介导的TEAE。输注相关反应发生率为29%，其中7%与研究药物相关。

讨论与结论

本研究证实了Domvanalimab、Zimberelimab联合FOLFOX化疗在晚期HER2阴性胃食管癌一线治疗中的持久疾病控制和长期生存获益。经过中位26.4个月的随访，该方案展现出令人鼓舞的疗效：ORR 59%、中位DOR 12.4个月、中位PFS 12.9个月和中位OS 26.7个月。临床活性在所有PD-L1亚组中均有观察到，且安全性特征与抗PD-1疗法联合铂类化疗的已知特征一致。

与已确立的一线治疗方案相比，本研究结果显示出潜在优势。在关键的III期试验中，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗联合化疗的ORR为47-60%，中位PFS小于8个月，中位OS为15个月或更短。而EDGE-Gastric研究的A1组达到了超过12个月的中位PFS和接近27个月的中位OS，表明TIGIT和PD-1双阻断可能将免疫治疗的获益扩展到当前标准之上。

Domvanalimab的Fc沉默设计可能通过平衡疗效与安全性优化治疗窗口。Fc功能型抗TIGIT抗体可能通过ADCC效应耗竭肿瘤微环境和/或循环中的活化T细胞和T_reg，虽然在某些情况下可能增强免疫力，但也会减少活化效应T细胞的库容，增加免疫介导毒性的风险。相比之下，Fc沉默抗TIGIT抗体Domvanalimab保留了对外周免疫稳态至关重要的T_reg，且与ADCC增加无关，这可能减轻自身免疫毒性，并在与PD-1抑制联合时提供持久的抗肿瘤活性。

这些发现与其他早期阶段研究结果一致，共同提示PD-L1高表达患者可能从TIGIT抑制联合PD-1阻断中获得特别获益。当然，EDGE-Gastric作为一项概念验证性、开放标签的II期研究，存在样本量、研究设计和检测异质性等局限性。基于这些令人鼓舞的结果，Domvanalimab、Zimberelimab联合化疗方案正在III期STAR-221试验（NCT05568095）中进行进一步评估，该试验将直接比较Domvanalimab、Zimberelimab联合化疗与纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃食管癌一线治疗中的疗效。

总之，Domvanalimab、Zimberelimab和FOLFOX在既往未治疗的晚期HER2阴性胃食管癌患者中实现了持久的缓解和长期生存，且毒性可控。这些发现为在晚期胃食管癌中继续研究该联合方案提供了理论依据。