ADAMTS13缺乏通过微血栓形成加剧炎症性肠病的黏膜与内皮功能障碍机制研究

《Journal of Thrombosis and Haemostasis》：Microthrombi-growth in ADAMTS13 deficiency exacerbated inflammatory bowel disease via mucosal and endothelial dysfunction

本研究针对ADAMTS13缺乏如何加剧炎症性肠病（IBD）这一关键问题，开展了微血栓形成与结肠炎进展关联机制的主题研究。通过分析UC患者样本和ADAMTS13缺陷小鼠模型，研究人员发现ADAMTS13活性降低导致VWF沉积异常，进而引发黏膜血管阻塞性微血栓形成，最终加重结肠炎严重程度。该研究首次通过活体多光子显微镜技术实时揭示了黏膜血管微血栓形成的动态过程，为IBD治疗提供了新的靶点思路。

　　

在消化系统疾病领域，炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）一直是一个棘手的临床难题。其中溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）作为IBD的主要类型之一，其特征表现为结肠黏膜的慢性炎症和溃疡形成。尽管现有治疗手段不断进步，但仍有相当比例患者疗效不佳，这促使科学家不断探索疾病恶化的新机制。近年来，凝血系统异常与炎症反应的相互作用逐渐成为研究热点。血管性血友病因子（von Willebrand Factor, VWF）是一种重要的凝血相关蛋白，正常情况下会被ADAMTS13（一种凝血酶原）从超大分子多聚体切割成较小片段。当ADAMTS13功能受损时，VWF易在炎症部位异常积聚，形成微血栓，但这种现象与结肠炎严重程度的具体关联机制尚不明确。

为深入探究这一问题，来自日本滨松医科大学的研究团队在《Journal of Thrombosis and Haemostasis》上发表了最新研究成果。研究人员通过临床样本分析和创新性的活体成像技术，系统阐述了ADAMTS13缺乏通过促进微血栓形成而加剧结肠炎的具体病理过程。

本研究主要采用了以下关键技术方法：首先对UC患者血浆和炎症结肠组织进行临床样本分析；其次利用葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium, DSS）诱导的野生型和ADAMTS13缺陷GFP表达小鼠结肠炎模型；最关键的是应用了活体多光子显微镜技术，实现了在单细胞空间分辨率下对黏液层和黏膜血管结构的实时动态观测。

结果

背景

临床样本分析显示，UC患者血浆中ADAMTS13活性显著降低，炎症结肠组织中存在过度的VWF沉积。这一发现为后续机制研究提供了临床依据。

目标

研究旨在阐明微血栓形成与结肠炎进展之间的潜在联系，重点关注ADAMTS13-VWF轴在疾病恶化中的作用。

方法

通过建立DSS诱导的结肠炎小鼠模型，结合活体多光子显微镜技术，研究人员开发了一种新颖的评估方法，可通过可视化荧光葡聚糖从结肠腔到隐窝的渗透来评估结肠黏液屏障完整性。

结果

在DSS诱导的结肠炎小鼠中，组织化学分析显示ADAMTS13缺陷小鼠比野生型表现出更高的疾病活动度和黏膜侵蚀。活体成像结果显示，ADAMTS13缺乏加速了黏液层破坏、白细胞募集和微血栓形成，这些变化在上皮周围区域尤为明显。血管特异性分析表明，阻塞性微血栓在黏膜层最为突出，导致局部缺血和黏膜侵蚀。值得注意的是，重组人ADAMTS13能够减轻微血栓形成，改善黏膜完整性，并缓解小鼠的结肠炎严重程度。

结论

先进的活体成像分析揭示，由于ADAMTS13活性受损而在黏膜血管中形成的阻塞性血栓是导致结肠炎严重程度加剧的关键因素。该研究不仅阐明了ADAMTS13-VWF轴在IBD病理过程中的重要作用，还为临床治疗提供了新的潜在靶点。研究结果表明，针对微血栓形成的干预策略可能成为IBD治疗的新方向，特别是对于伴有凝血功能异常的患者群体具有重要意义。