低白蛋白血症通过增加纤维蛋白凝块密度损害纤溶功能的机制研究

《Journal of Thrombosis and Haemostasis》：Hypoalbuminemia Increases Fibrin Clot Density and Impairs Fibrinolysis

本研究针对低白蛋白血症作为血栓性疾病风险生物标志物但机制不明的现状，通过分析肾病综合征模型和患者的血液样本，结合血栓弹力图、凝块溶解分析等技术，首次证实低白蛋白血症会直接导致纤维蛋白凝块密度增加、纤维蛋白原纤维直径改变，从而损害纤溶功能。重要的是，补充重组白蛋白可逆转上述异常。该发现不仅揭示了低白蛋白血症促进血栓形成的新机制，也为临床防治提供了重要靶点。

　　

在临床实践中，低白蛋白血症（Hypoalbuminemia）早已被确定为血栓性疾病的风险生物标志物，但其背后的机制一直模糊不清。白蛋白（Albumin）作为负急性期反应物（negative acute phase reactant），其水平下降可能仅仅是炎症状态的间接反映。然而，一个特别值得关注的现象是，由非炎症性蛋白尿性肾小球疾病引起的肾病综合征（Nephrotic Syndrome, NS），既会导致严重的低白蛋白血症，也与显著升高的血栓形成风险密切相关。在肾病综合征中观察到的纤溶功能减退（Hypofibrinolysis）现象，以及已有研究提示白蛋白可能直接增强纤溶过程，这些线索都指向一个可能性：白蛋白本身可能直接调控血栓风险，而不仅仅是旁观者。为了厘清低白蛋白血症与血栓风险之间的因果关系，并探索其潜在的分子机制，Amanda P. Waller等研究人员在《Journal of Thrombosis and Haemostasis》上发表了他们的最新研究成果。

为了验证低白蛋白血症损害纤溶功能的假说，研究人员开展了一项多层次的研究。他们主要利用了肾病综合征大鼠模型和肾病综合征患者的血液及血浆样本，并辅以一种先天性无白蛋白血症（Analbuminemia）突变大鼠模型的血浆来确证白蛋白的特异性作用。关键技术方法包括：血栓弹力图（Thromboelastometry）用于评估全血凝块形成和溶解的整体动力学；凝块溶解测定（Clot Lysis Assays）定量分析纤溶效率；纤维蛋白凝块浊度测定（Fibrin Clot Turbidity）间接反映凝块结构；共聚焦显微镜（Confocal Microscopy）直接观察纤维蛋白网络形态和密度；以及免疫印迹（Immunoblotting）进行蛋白质分析。部分实验设置了不补充白蛋白与补充重组白蛋白的对照，以验证白蛋白的直接效应。

结果

低白蛋白血症与纤溶功能减退相关

研究人员首先在肾病综合征全血中观察到，低白蛋白血症与纤溶功能减退相关联。无论是在肾病综合征大鼠还是患者的血浆中，白蛋白水平都与纤溶效率呈正相关，提示白蛋白浓度直接影响纤溶过程。

白蛋白改变纤维蛋白凝块结构和纤维直径

进一步的机制探索发现，白蛋白并不仅仅影响纤溶系统，它还直接参与纤维蛋白凝块的形成过程。实验结果表明，白蛋白的存在会改变纤维蛋白原（Fibrinogen）转化为纤维蛋白（Fibrin）的动力学以及最终形成的纤维蛋白单纤维的直径。已知致密的纤维蛋白凝块网络对纤溶作用具有抵抗性。

低白蛋白血症增加纤维蛋白凝块网络密度

对来自肾病综合征大鼠和患者的低白蛋白血症血浆形成的凝块进行分析，发现其纤维蛋白网络密度显著增加。这种结构上的改变为解释低白蛋白血症为何导致纤溶功能减退提供了直接的形态学证据。

白蛋白补充纠正凝块密度和纤溶功能缺陷

最关键的证据来自于“挽救实验”。研究人员发现，低白蛋白血症血浆形成的凝块中整合的白蛋白含量低于正常对照。当向肾病综合征大鼠和先天性无白蛋白血症大鼠的血浆中补充重组白蛋白，使其浓度恢复至健康对照水平时，不仅异常增加的纤维蛋白网络密度得到了纠正，受损的纤溶功能也恢复了正常。这一结果强有力地证明了白蛋白缺乏是导致凝块结构异常和纤溶障碍的直接原因，而非其他伴随因素的间接影响。

本研究得出结论：白蛋白能够直接增加纤维蛋白网络的多孔性，从而增强纤溶功能。低白蛋白血症可能通过这一机制，在肾病综合征的血栓性并发症中扮演了直接的致病角色。这一发现不仅深化了我们对低白蛋白血症相关血栓风险机制的理解，也提示对于其他伴有低白蛋白血症的临床状况（如严重肝病、营养不良、败血症等），白蛋白的替代治疗可能具有超越单纯提高胶体渗透压的、新的抗血栓形成意义。该研究将低白蛋白血症从一个普遍的风险标志物提升为一个潜在的可干预的致病环节，为临床防治相关血栓性疾病提供了重要的理论依据和新的思路。