综述：糖尿病心血管自主神经病变与糖尿病肾病：一项系统综述

《Kidney Medicine》：Cardiac Autonomic Neuropathy and Its Impact on Progression of Diabetic Kidney Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes

本综述系统回顾了28项研究，深入探讨了糖尿病心血管自主神经病变（CAN）与糖尿病肾病（DKD）之间的密切关联。文章指出，CAN是DKD发生和进展的独立危险因素，其机制涉及交感神经过度激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调及夜间血压非杓型变化等。早期识别和管理CAN有助于识别DKD高危人群，并为开发新的肾脏保护策略提供靶点。

　　

糖尿病心血管自主神经病变与糖尿病肾病：错综复杂的关联

在糖尿病的众多并发症中，心血管自主神经病变（CAN）和糖尿病肾病（DKD）是两种严重且可能致命的微血管病变。长期以来，临床观察提示这两种并发症常常并存。本综述旨在系统梳理现有证据，深入探讨CAN与DKD之间的内在联系，阐明CAN如何影响DKD的发生与发展。

理解心血管自主神经病变（CAN）

CAN是糖尿病自主神经病变的一种表现形式，特指支配心血管系统的自主神经（包括交感和副交感神经）受损。在糖尿病早期，副交感神经（迷走神经）功能首先受损，导致相对性的交感神经张力优势，表现为静息心动过速。随着病情进展，交感神经亦受累，可出现体位性低血压（OH）、运动不耐受以及无痛性心肌缺血等严重表现。

诊断CAN主要依赖评估心率对深呼吸、体位变化（立卧位血压心率变化）及Valsalva动作等刺激的反应，即心血管反射试验。心率变异性（HRV）分析也是一种重要的无创评估手段。根据异常测试项目的数量，CAN可分为早期、明确和严重等不同阶段。

理解糖尿病肾病（DKD）

DKD是糖尿病主要的微血管并发症之一，也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因。其临床特征通常以持续性尿白蛋白排泄增加（白蛋白尿）和/或估算的肾小球滤过率（eGFR）进行性下降为标志。根据尿白蛋白与肌酐比值（UACR），白蛋白尿可分为正常（A1）、中度增加（A2，既往称微量白蛋白尿）和重度增加（A3，既往称大量白蛋白尿）。DKD的进展增加了心血管事件和死亡风险。

CAN与DKD的流行病学关联

大量研究（共28项，时间跨度超过30年）证实了CAN与DKD之间存在显著关联。这些研究涵盖了1型（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者，并显示出高度的一致性。

在T1DM人群中，长期随访研究（如10年、14年随访）表明，基线时存在CAN的患者，其eGFR的下降速度显著快于无CAN的患者。例如，一项14年的前瞻性研究发现，CAN是早期肾小球滤过率（GFR）丢失和发生晚期慢性肾脏病（CKD）的强独立预测因子，即使在调整了糖尿病病程、血压、糖化血红蛋白（HbA_1c）和白蛋白尿等传统危险因素后，这种关联依然存在。

在T2DM人群中，证据同样充分。多项回顾性和前瞻性队列研究（随访时间从2.5年至9.6年不等）显示，CAN的严重程度与eGFR的年下降率呈正相关。即，处于明确或严重CAN阶段的患者，其肾功能衰退的速度远快于CAN正常或处于早期阶段的患者。此外，CAN还与发生DKD的风险显著增高相关。

CAN与白蛋白尿

除了影响eGFR，CAN与白蛋白尿的出现和进展也密切相关。在T1DM和T2DM患者中，研究均发现CAN与较高的尿白蛋白排泄率相关。这种关联在夜间尤为明显，可能与CAN导致的夜间血压下降节律消失（非杓型血压）有关。一些研究甚至提示，CAN可能先于白蛋白尿的出现，或与中度增加的白蛋白尿向重度增加的转化有关。

潜在的病理生理机制

CAN为何会加速DKD的进展？目前提出了几种可能的机制：

1. 1.
   副交感神经功能障碍与交感神经过度兴奋：糖尿病早期，迷走神经功能受损，导致交感神经相对占优。这会引起静息心率增快、心输出量增加和收缩期高血压，从而增加肾小球内压力和滤过，导致肾小球基底膜（GBM）损伤和白蛋白滤过增加。
2. 2.
   交感神经过度激活与RAAS：交感神经的过度兴奋会激活肾脏局部的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），引起肾血管收缩、肾脏缺血，进而促进GBM增厚和系膜基质扩张，加重肾损伤。
3. 3.
   夜间血压非杓型变化：正常的血压昼夜节律表现为夜间血压较日间下降10-20%（杓型变化）。CAN，特别是交感神经功能障碍，可导致这种节律消失，即夜间血压不降或反而升高（非杓型）。这使得肾脏在夜间也持续承受较高的灌注压，加速肾小球硬化和间质纤维化。
4. 4.
   炎症与氧化应激：自主神经系统的失衡可能影响炎症细胞因子和氧化应激水平的调控，导致血管内皮炎症和肾脏间质纤维化，共同推动DKD进展。
5. 5.
   晚期交感神经病变：在CAN晚期，交感神经本身也发生病变，可能导致肾血管收缩、肾血流量减少、钠排泄受损，进而引起eGFR下降。

在这些机制中，由CAN导致的非杓型血压现象是研究最为深入的环节之一，被认为是连接CAN与肾脏损伤的重要桥梁。

临床意义与未来展望

本综述的系统性分析表明，CAN不仅是DKD的伴随现象，更是其发生和进展的独立危险因素。因此，在糖尿病管理中，早期筛查和评估CAN具有重要的临床价值。识别出合并CAN的糖尿病患者，有助于更早地预警DKD风险，并可能采取更积极的综合管理策略。

目前对于CAN本身，治疗手段有限，主要以严格控制血糖、血压、血脂等危险因素和对症处理（如管理体位性低血压）为主。而对于DKD，近年来出现了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如finerenone）等具有心肾保护作用的新型药物，极大地改善了DKD的预后。

理解CAN与DKD的关联机制，可能为未来开发针对自主神经功能的新型肾脏保护疗法提供思路。例如，探索迷走神经刺激（VNS）等神经调节疗法在改善自主神经平衡和延缓DKD进展中的潜在作用，是一个有趣的研究方向。

结论

综上所述，强有力的证据表明糖尿病心血管自主神经病变与糖尿病肾病之间存在密切且独立的关联。CAN通过影响肾脏血流动力学、血压节律、RAAS活性及炎症状态等多种途径，促进DKD的发生和进展。将CAN评估纳入糖尿病患者的常规管理，有助于识别DKD高危人群，实现早期干预，从而改善患者的长期肾脏预后。未来的研究需要进一步阐明其精确机制，并探索针对自主神经通路的新型治疗策略。