FEED1试验：早产儿出生当日完全经口喂养与渐进式喂养的多中心随机对照研究

《The Lancet Child & Adolescent Health》：Full exclusively enteral fluids from day 1 versus gradual feeding in preterm infants (FEED1): a open-label, parallel-group, multicentre, randomised, superiority trial

本刊推荐：为解决30+0至32+6周早产儿喂养策略优化问题，研究人员开展了FEED1这项开放标签、多中心、随机、优效性试验。结果表明，与渐进式喂养相比，出生当日即开始完全经口喂养（60-80 mL/kg/天）虽未缩短住院时间（32.4天 vs 32.1天，p=0.97），但未增加坏死性小肠结肠炎（NEC）或低血糖风险，且减少了静脉营养使用和重症监护时间，为临床安全实践提供了高级别证据。

　　

在全球范围内，早产是导致新生儿死亡和长期并发症的主要原因之一。对于出生孕周在30至33周之间的早产儿，他们的消化系统虽未完全成熟，但已具备一定的消化吸收功能。然而，由于担心过早或过快的喂养可能会引发坏死性小肠结肠炎（Necrotising Enterocolitis, NEC）——一种肠道炎症和坏死性疾病，死亡率高——临床医生通常采取极为谨慎的喂养策略。传统的标准做法是，在出生后的最初几天，先给予婴儿静脉输液或肠外营养（Parenteral Nutrition, PN），同时以极小的剂量（例如，第一天最多30毫升/公斤体重）开始尝试微量奶液喂养，然后像“爬楼梯”一样，每天缓慢增加奶量，直至达到完全经口喂养（通常指≥140毫升/公斤/天，并持续3天）。这个过程往往需要数天甚至更长时间。

这种“渐进式喂养”（Gradual Feeding）模式虽然旨在规避风险，但也带来了一系列问题。首先，婴儿需要长时间依赖通过静脉置管输入的肠外营养，这不仅增加了医疗成本，更重要的是，静脉导管本身是病菌入侵的通道，显著提升了发生迟发型败血症（Late-Onset Sepsis）的风险，而败血症是早产儿另一大严重威胁。其次，置入和维护静脉导管本身就是有创操作，会给婴儿带来疼痛和不适。此外，有观点认为，尽早让肠道接触食物（奶液）可能更符合生理规律，有助于肠道菌群的建立和肠道功能的成熟，甚至可能促进婴儿更早达到出院标准，从而缩短住院时间，让家庭早日团聚。一些在印度等国家进行的小型单中心研究似乎支持这一观点，即“完全经口喂养”（Full exclusively enteral fluids）从出生第一天就开始，可能有益。然而，这些研究的规模和证据质量有限，其结论能否推广到英国等高资源国家的医疗环境中，是一个巨大的问号。因此，迫切需要一项大规模、高质量的多中心随机对照试验来提供确凿的证据。

为了回答这个关键的临床问题，由Shalini Ojha和Jon Dorling等人领导的研究团队在英国46家医院的新生儿病房开展了一项名为“FEED1”的大型研究。这项开放标签、平行分组、多中心、随机、优效性试验，旨在比较对于孕30⁺⁰周至32⁺⁶周出生的、临床状况稳定的早产儿，在出生后3小时内开始完全经口喂养（即满足其全部液体需求的奶量，60-80毫升/公斤/天）与传统的渐进式喂养（第一天奶量上限30毫升/公斤/天，辅以静脉补液或肠外营养）的优劣。研究的主要关注点是住院时间，同时严密监测坏死性小肠结肠炎和低血糖等安全性指标。该试验前瞻性地注册（ISRCTN89654042），其方案已发表，统计计划透明，并特别邀请了家长代表参与研究设计和结果解读，体现了以患者和家庭为中心的研究理念。论文最终发表在顶级医学期刊《The Lancet Child & Adolescent Health》上。

为了开展这项研究，研究人员主要应用了几个关键技术方法。首先是随机化与最小化算法：通过基于网络的随机化系统，采用带随机元素的最小化算法，确保两组在研究中心、单胎/多胎、出生孕周、是否小于胎龄儿（Small for Gestational Age, SGA）以及随机前是否已开始静脉输液等重要预后因素上达到平衡。尽管父母和临床团队无法对干预方案设盲，但研究结果评估者和数据分析人员在数据库锁定前均处于盲态，这最大程度地减少了测量偏倚。其次，研究采用了务实的试验设计：干预方案（如完全喂养组的起始奶量范围）和除喂养策略外的其他护理（如喂养间隔、加奶速度、奶液种类选择、喂养不耐受的定义和处理）均遵循各参与医院的本地标准实践，这使得研究结果更具外推性和临床实用价值。第三是严谨的终点判定：对于坏死性小肠结肠炎和迟发型败血症等关键结局，研究设立了设盲的终点事件评审委员会，使用标准定义（如贝尔分期Bell's stage用于坏死性小肠结肠炎）对不明确的病例进行集中裁定，保证了结局判定的客观性和一致性。最后，研究纳入了来自英国国家卫生服务体系（NHS）下46个新生儿单元的广泛样本，在2019年10月至2024年7月期间，共招募并随机分配了1761位母亲，最终纳入2088名婴儿，形成了迄今为止该领域规模最大的数据集。

研究结果

参与者特征与试验流程

在筛选期内，研究团队在46个中心共识别了8366名符合孕周条件的婴儿。经过排除（如存在影响肠内喂养安全的先天畸形、特定情况的小于胎龄儿等）和临床稳定性评估，最终有2088名婴儿被纳入研究，其中1047名被分配至完全喂养组，1041名分配至渐进喂养组。两组婴儿在基线特征上非常均衡，平均孕周均为31.7周（标准差SD 0.8），平均出生体重分别为1626.0克（SD 301.8）和1617.1克（SD 295.2），性别比例、小于胎龄儿比例、随机前已开始静脉输液的比例等均无显著差异。随机化时的平均年龄为出生后1.7小时（SD 0.8），确保了干预的及时启动。

干预依从性与喂养实践

在完全喂养组中，有20.4%的婴儿实现了从出生起完全不经任何静脉补液或肠外营养的纯奶液喂养。总体而言，61.5%的该组婴儿接受了不超过24小时的静脉营养。未能完全依从方案的主要原因包括临床判断的喂养不耐受（如呕吐、大量胃潴留，占12.4%）、呼吸支持升级需要中断喂养（占7.1%）以及低血糖（占6.5%）等。在渐进喂养组，依从性高达91.0%。数据分析显示，完全喂养组婴儿在出生后第一天接收的奶量中位数远高于渐进喂养组（38毫升/公斤 vs 1毫升/公斤），并且达到完全经口喂养的时间显著更短（风险比HR 2.35）。相应地，完全喂养组接受肠外营养的中位时间仅为14小时，而渐进喂养组为99小时。

主要结局：住院时间

经过意向性治疗（Intention-to-treat, ITT）分析，研究未发现两组在主要结局——住院时间上存在统计学差异。完全喂养组的平均住院时间为32.4天（SD 13.3），渐进喂养组为32.1天（SD 13.5），调整后的平均差异仅为-0.02天（95%置信区间CI -1.07至1.03，p=0.97）。此外，针对“生理性出院准备就绪”（即体重≥1700克、能完成一次完整的吸吮喂养、且24小时内无需额外温度支持）这一更客观的指标进行分析，两组婴儿达到此标准的时间也相似（23.2天 vs 23.0天）。

关键次要结局与安全性

在安全性方面，结果令人鼓舞。两组婴儿在出院存活率（均约99.6%）、贝尔2期或3期坏死性小肠结肠炎的发生率（完全喂养组0.4% vs 渐进喂养组0.6%）、微生物学证实或临床怀疑的迟发型败血症发生率（3.1% vs 2.4%）以及低血糖事件（血糖<2.2 mmol/L的测试次数均值0.6次 vs 0.5次）上均无显著差异。严重不良事件发生率在两组均很低（完全喂养组0.8% vs 渐进喂养组1.0%），且均评估为与试验干预无关。

干预措施相关结局

尽管住院时间未缩短，但完全喂养策略带来了其他重要的临床益处。该组婴儿不仅更快达到完全经口喂养，而且其肠外营养的使用天数、中心静脉导管置入数量、导管留置时间以及外周静脉套管留置时间和置入数量均显著少于渐进喂养组。这意味着完全喂养组婴儿接受了更少的侵入性操作，暴露于导管相关感染的风险可能更低。同时，他们在重症监护室停留的时间也更短。

亚组分析与探索性分析

预设的亚组分析（按出生孕周和是否小于胎龄儿分组）显示，不同亚组中两种喂养策略对住院时间、坏死性小肠结肠炎和败血症的影响均无显著差异。值得注意的是，在242名小于胎龄儿中，完全喂养组无一例发生坏死性小肠结肠炎。探索性分析还考察了补充奶液类型（捐赠人乳或配方奶）的影响，结果显示，尽管完全喂养组因需求量大而接受了更多补充奶液，但两组在出院时和矫正胎龄6周时的母乳喂养率相似，表明早期补充喂养并未对远期母乳喂养成功产生负面影响。

研究结论与意义

FEED1试验得出明确结论：对于孕30⁺⁰周至32⁺⁶周出生的临床稳定早产儿，与传统的渐进式喂养辅以静脉营养相比，从出生第一天就开始完全经口喂养并不能缩短住院时间，但它是安全的，并未增加坏死性小肠结肠炎、低血糖或其他严重不良事件的风险。同时，这种喂养策略带来了实实在在的好处：显著减少了肠外营养和静脉导管的使用，降低了重症监护需求。

这项研究的意义重大。首先，它提供了来自高质量多中心随机试验的强有力证据，消除了长期以来对早期完全喂养可能增加坏死性小肠结肠炎风险的过度担忧。这对于更新临床指南和实践具有重要价值，使得医生在面对这些相对成熟的早产儿时，可以更自信地采用更积极的喂养方案。其次，研究结果支持了喂养策略的个体化和灵活性。虽然平均住院时间未缩短，但减少侵入性干预和重症监护本身就能提升患儿舒适度、降低医疗成本和某些并发症风险，这对患儿家庭和医疗系统都是有益的。此外，研究证实，在母亲泌乳量尚不足的初期，使用捐赠人乳或配方奶进行补充以实现早期完全喂养，并不会损害后续母乳喂养的建立，这为临床决策提供了重要参考。

FEED1试验的发现修正了此前基于小型研究可能过于乐观的预期（即早期完全喂养能显著缩短住院时间），但更重要的是，它确立了这种喂养模式在特定早产儿群体中的安全性和可行性。未来研究可以进一步探索对更早孕周、更低出生体重儿，或对初始完全喂养不耐受的婴儿的最佳喂养策略。总之，FEED1试验的结果将有助于全球新生儿科医生为早产儿制定更科学、更人性化的营养支持方案，最终让这些提早来到世界的小生命们能够更健康地成长。