头孢唑林对比氯唑西林治疗甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌菌血症：一项前瞻性随机对照非劣效性临床试验

《The Lancet》：Cloxacillin versus cefazolin for meticillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteraemia (CloCeBa): a prospective, open-label, multicentre, non-inferiority, randomised clinical trial

本刊推荐：为解决MSSA菌血症最佳治疗方案争议，研究人员开展头孢唑林对比氯唑西林的多中心随机对照试验。结果显示头孢唑林疗效非劣效于氯唑西林（治疗差异-1%，95%CI -11至9），且安全性更优，严重不良事件发生率显著降低（15% vs 27%，p=0.010），为临床提供更安全的治疗选择。

　　

金黄色葡萄球菌菌血症是临床常见的严重感染性疾病，其中甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染在欧洲占主导地位。尽管抗葡萄球菌青霉素（如氯唑西林）历来被视为MSSA感染的标准治疗方案，但近年来其安全性问题日益凸显。研究表明，超过10%的患者使用氯唑西林后出现肾功能损害等不良反应，同时全球范围内的抗生素短缺问题也促使临床医生积极寻找有效替代方案。

头孢唑林作为第一代头孢菌素，在临床实践中已被广泛用于MSSA菌血症治疗，但其疗效始终缺乏高级别循证医学证据支持。既往观察性研究显示头孢唑林与氯唑西林在死亡率方面无显著差异，但可能存在选择偏倚。更值得关注的是，某些携带blaZ A型基因的MSSA菌株在高接种量情况下可能对头孢唑林产生"接种效应"，导致最低抑菌浓度升高，这引发了对其临床疗效的质疑。

为解决这一重要临床问题，法国研究团队在《柳叶刀》发表了CloCeBa试验结果。这项前瞻性、开放标签、多中心、随机对照、非劣效性临床试验在法国21家大学和非大学医院开展，旨在头对头比较头孢唑林与氯唑西林治疗MSSA菌血症的疗效和安全性。

研究采用随机分组设计，使用计算机生成的区组随机化方法，按血管通路相关菌血症和研究中心进行分层。主要终点为第90天的复合终点，包括无菌血培养（心内膜炎患者为第5天）无菌血症复发、生存和临床成功。非劣效性界值设定为12%。关键实验技术包括全基因组测序技术（使用Illumina NextSeq 550平台）、多位点序列分型（MLST）和β-内酰胺酶基因分型（通过ABRicate和AMRFinderPlus数据库分析）。

研究结果

基线特征

研究最终纳入292例患者（每组146例），平均年龄62.7岁，男性占74%。两组基线特征均衡，平均Charlson合并症评分为4.4，28%患者存在血管通路相关感染。

疗效结果

头孢唑林组75%患者达到主要终点，氯唑西林组为74%（治疗差异-1%，95%CI -11至9），非劣效性检验p=0.012，证实头孢唑林非劣效于氯唑西林。各次要终点也一致显示非劣效性：90天生存率均为92%，微生物学成功率分别为93%和92%，临床成功率分别为81%和80%。

亚组分析

在携带blaZ A型基因菌株感染患者中，头孢唑林未能显示非劣效性，但微生物学失败率与非A型菌株感染患者无显著差异（10% vs 5%，p=0.12）。

安全性结果

头孢唑林组严重不良事件发生率显著低于氯唑西林组（研究治疗结束时15% vs 27%，p=0.010）。特别值得注意的是，头孢唑林组急性肾损伤发生率显著更低（第7天1% vs 12%，p=0.0002）。氯唑西林组患者因不良事件提前终止治疗的比例也更高（9% vs 3%）。

研究结论与意义

CloCeBa试验首次通过随机对照试验证实，头孢唑林治疗MSSA菌血症的疗效不劣于传统标准药物氯唑西林，同时具有更优的安全性特征，特别是肾脏耐受性明显改善。这一发现为临床实践提供了重要循证依据，支持头孢唑林作为MSSA菌血症的替代治疗方案。

研究结果具有多重临床意义：首先，头孢唑林更简便的给药方案（每8小时一次）可提高用药依从性；其次，其良好的安全性特征特别适合合并肾功能风险因素的患者群体；最后，在全球抗生素供应不稳定的背景下，头孢唑林为临床提供了可靠的替代选择。

然而，研究结果推广需谨慎。试验排除了危重症、中枢神经系统感染和植入物相关感染患者，这些人群的治疗策略仍需进一步研究。此外，在携带blaZ A型基因菌株感染患者中观察到的趋势值得关注，提示可能需要个体化治疗策略。

该研究为MSSA菌血症治疗策略提供了高质量循证医学证据，标志着感染性疾病精准治疗迈出重要一步。未来研究应聚焦于特殊人群（如心内膜炎患者）和耐药机制深入探索，进一步完善个体化治疗体系。