综述：类风湿关节炎临床疾病活动度、滑膜炎症特征与治疗反应的关系

《The Lancet Rheumatology》：The relationship between clinical disease activity, synovial inflammatory profile, and treatment response in rheumatoid arthritis

本综述深入探讨了滑膜组织分析在类风湿关节炎（RA）个体化治疗策略中的潜力。作者指出，尽管新技术（如单细胞RNA测序）揭示了滑膜异质性，但疾病活动度、滑膜炎症负荷与治疗反应之间存在复杂的相互依赖关系，这影响了基于滑膜分型指导精准医疗的解读。文章强调，未来研究需结合客观炎症指标（如影像学）并关注难治性RA，以推动滑膜组织分析真正应用于精准医疗。

　　

引言

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种与全身性自身免疫特征相关的特发性炎症性疾病，主要累及滑膜关节。滑膜病理学长期以来一直受到风湿病学家的关注，而自2019年以来，随着新技术的出现，如批量RNA测序、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学，能够对组织进行详细的细胞和分子解析，聚焦于滑膜组织分析的研究再度兴起。此外，先进的生物信息学方法、研究设计的改进（例如招募更大队列、包含滑膜组织分析的随机对照试验以及对早期未治疗RA患者的研究）共同促成了令人瞩目的新文献体系。滑膜组织分析极大地促进了对RA病理生理学的理解。鉴于患者间滑膜特征的异质性，滑膜组织分析也被认为有潜力通过预后或治疗预测为个体化患者护理做出贡献。然而，当前的集体证据是否达到了基于滑膜组织的精准医学的期望？在本观点文章中，我们将讨论关于早期未治疗RA和长期接受治疗的RA患者的临床疾病活动度、滑膜炎症模式和治疗反应之间复杂关系和相互依赖性的新认知。

滑膜组织分析以定义相关亚组

早期的滑膜组织研究主要关注晚期RA，大多数历史研究是在关节置换手术时获取的捐赠滑膜上进行的，因此处于疾病长期确立的阶段。现已认识到，疾病持续时间和治疗暴露会影响滑膜组织特征，因此，在比较患者时，这些是潜在的混杂因素。最近，大型队列研究开始关注早期、未治疗的RA患者，以期识别与疾病机制和治疗反应相关的内在亚组。一些研究提出了基于滑膜组织基因表达谱的RA亚型，例如富含B细胞的亚型、富含髓细胞的亚型和成纤维细胞主导的亚型。

未治疗类风湿关节炎中滑膜组织异质性作为临床疾病活动度的反映

Triaille及其同事对74名未经治疗、早期RA患者的滑膜组织进行RNA测序，采用无偏倚分析方法，发现疾病活动度是患者间转录组异质性的主要相关因素。样本并非聚集成不同的亚组，而是沿着一个连续体分布，从疾病活动度低、炎症通路低表达的患者，延伸到疾病活动度高、炎症通路高表达的患者。这表明，在疾病早期，滑膜转录组特征在很大程度上反映了当前的炎症水平，而不是截然不同的病理生物学内型。

治疗类风湿关节炎中的滑膜组织特征与临床疾病活动度

在长期RA中，滑膜组织炎症的组织病理学和转录组学特征与疾病活动度之间的相关性远不那么明确。两项开创性的活检驱动试验根据滑膜B细胞富集和B细胞贫乏表型（基于CD20免疫染色或B细胞基因特征）对长期RA患者进行分层。STRAP/STRAP-EU试验和R4RA试验发现，根据滑膜特征分层的患者，对利妥昔单抗（一种B细胞耗竭疗法）或托珠单抗（一种IL-6受体抑制剂）的反应存在差异。然而，这些研究也表明，滑膜炎症特征与临床疾病活动度之间的关系在长期疾病中可能被治疗所改变或掩盖。

基于单细胞技术的类风湿关节炎亚组

单细胞RNA测序分析极大地提高了从滑膜组织样本中获得数据的精细度，尽管存在基因表达谱深度有限和潜在细胞选择偏倚的限制。除了揭示滑膜内存在众多细胞状态和亚型外，单细胞RNA测序已被用于寻找滑膜的预后和治疗预测因素。Zhang及其同事建议根据滑膜内成纤维细胞亚群的比例对RA患者进行分类。然而，这些基于单细胞技术的亚型与临床疾病活动度、治疗反应的确切关系，以及它们是否独立于疾病阶段和治疗史，仍需进一步验证。

难治性类风湿关节炎中的滑膜组织

难治性RA（refractory RA）作为治疗反应的对立面，也得到了专门研究。在对R4RA队列的重新分析中，纤维化和寡免疫滑膜组织组（约20%的患者）在首次接受非TNF抑制剂靶向治疗后，显示出的临床疾病活动指数（CDAI）改善（≥50%）与其他组相似。然而，对托珠单抗和利妥昔单抗均无反应的32名患者的滑膜组织中富含特定的巨噬细胞和成纤维细胞亚群。这表明，尽管滑膜炎症总体水平可能不高，但特定的细胞类型或通路可能与难治性有关。

未来方向与结论

未来旨在根据滑膜组织分析定义患者对治疗反应可能性的亚组的工作，将基于正在进行的研究，其结果备受期待。为避免先前遇到的局限性，这些方法应：（1）结合更客观的炎症反应测量（如定量影像学）和疾病活动度复合评分，以更好区分持续性炎症性难治RA与非炎症性疼痛；（2）在治疗开始前和治疗期间进行连续活检；（3）整合多组学数据（转录组学、蛋白质组学等）；（4）在独立队列中进行验证。总之，滑膜组织分析是理解RA病理生物学和推进个体化医疗的强大工具。然而，疾病活动度、滑膜炎症负荷和治疗反应之间复杂的、多向的相互关系必须被仔细考虑。未来的研究需要采用更精细的方法来解开这种相互依赖性，最终实现滑膜分析在临床决策中的有效应用，为RA患者带来真正的精准医疗。