综述：利用统一血管框架预测系统性硬化症器官特异性并发症并实现疾病修饰

《The Lancet Rheumatology》：Exploiting a unified vascular framework to predict organ-specific complications and accomplish disease modification in systemic sclerosis

本综述创新性地提出了系统性硬化症（SSc）的统一血管框架概念，强调该病本质上是血管性疾病，免疫介导的内皮损伤是最早的病理特征。作者指出，针对指端血管病变的血管活性治疗（如钙通道阻滞剂、PDE5抑制剂）可能对其他器官（如肺动脉）产生脱靶益处，并倡导开发预测性复合指数和统一血管复合终点模型，以指导未来临床试验实现疾病修饰（disease modification）目标。

　　

引言

系统性硬化症（systemic sclerosis）本质上是一种血管性疾病，免疫介导的内皮损伤被认为是其最早的病理特征之一。这种损伤在疾病初期虽通常仅在肢体末端临床表现明显（如雷诺现象），但实际上已在全身多器官同步发生。血管异常是系统性硬化症复杂病因机制中的核心且早期特征，与疾病相关的多数致残率和死亡率密切相关。皮肤血管表现包括雷诺现象、指端溃疡、指端骨质溶解和毛细血管扩张。组织灌注不足也可能参与异常组织重塑，如钙质沉着（局部缺血被强烈认为是其发病机制之一）甚至纤维化。主要器官血管病变包括肺动脉高压和原发性心脏受累。此外，系统性硬化症中大血管疾病风险增加也已被确认。过去二十年的研究更好地定义了系统性硬化症微血管病变的演变和预后价值。这些血管表现通常出现在疾病已确立且病程较长的阶段。

需要特别指出的是，硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis）和胃窦血管扩张症（gastric antral vascular ectasia）的发病机制、遗传风险因素及临床血清学特征与其他血管表现不同。例如，硬皮病肾危象风险最高的人群是早期（通常从首个非雷诺现象症状出现<24个月）弥漫性皮肤型系统性硬化症且携带抗RNA聚合酶III自身抗体的患者。而抗着丝点抗体（与硬皮病肾危象风险降低相关）则与指端血管、肺血管和大血管疾病密切相关。因此，本综述提出的统一血管概念框架有意排除了硬皮病肾危象和胃窦血管扩张症，因为它们具有独特的驱动因素，不适合纳入以长期血管损伤和进行性闭塞性微血管病变为特征的可预防性临床表现概念模型。

血管损伤的发病机制及血管临床特征的相互关系

组织学分析揭示了系统性硬化症受累器官（如指动脉、肾血管、肺循环）共有的病理特征，包括内皮细胞活化或损伤、管腔内增生、内膜-中膜增厚和血管纤维化。血管损伤导致血管病变是系统性硬化症的一个主要特征。微血管和大血管改变在多个器官系统中同时发生。

雷诺现象

雷诺现象用于描述临床出现的畏冷、指端颜色变化和感觉异常等症状，这些通常伴随指端灌注不足和缺血。几乎所有系统性硬化症患者都会出现雷诺现象。症状可表现为寒冷暴露或情绪压力后的血管痉挛发作，但也常包括更持续的背景性指端血管症状。在系统性硬化症中，雷诺现象远非良性症状，其严重程度与指端溃疡、肺动脉高压、指端骨质溶解和死亡率增加独立相关。

肺动脉高压

与雷诺现象和指端溃疡相比，肺动脉高压往往在系统性硬化症病程后期才变得临床明显。肺血管树内的血管损伤被认为在临床明显的肺动脉高压出现前许多年就已发生，后者仅在肺血管容量显著减少、肺血管阻力升高后才出现。这一过程被认为在疾病早期就已开始。针对指端血管病的治疗（如磷酸二酯酶-5抑制剂）对肺动脉高压的潜在益处支持了不同血管床之间的病理生理学联系。

冠状动脉疾病

在系统性硬化症中，已有加速性动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的报道，导致心肌梗死和急性冠状动脉综合征等心血管事件发生率增加，并促发心外膜微血管疾病。一项2024年的荟萃分析表明，系统性硬化症患者心肌梗死总体风险增加，并且缺血性心脏病风险增加在有限皮肤型亚组患者中可能更强。

甲襞毛细血管形态变化

甲襞毛细血管镜检查提供了一种安全、成熟的直接无创观察指端微循环毛细血管形态的方法，是研究系统性硬化症微血管异常病理生理学的重要工具。为了反映系统性硬化症进行性闭塞性微血管病变的时间演变，甲襞毛细血管镜检查的定性分级模式包括“早期”、“活动期”和“晚期”。毛细血管密度降低是疾病严重程度和肺动脉高压等并发症风险的有力预测指标。

血管舒张和血管活性疗法在系统性硬化症中实现疾病修饰的潜力

除保暖、戒烟和管理压力等教育外，各种处方治疗手段用于管理系统性硬化症相关血管疾病。针对雷诺现象、指端溃疡和肺动脉高压的药物治疗包括传统血管扩张剂，如钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂。新兴疗法如Rho激酶（ROCK）抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂也显示出前景。重要的是，针对指端血管病变的干预措施可能对其他血管床（如肺动脉）产生有益的“脱靶”效应，尽管这些益处可能需要更长时间才能显现且更难以量化。

结论

系统性硬化症主要是一种血管性疾病，其皮肤血管表现（雷诺现象、指端溃疡、毛细血管扩张）、内脏器官血管并发症（肺动脉高压、原发性心脏病）、甲襞毛细血管镜检查特征（毛细血管密度降低）和大血管疾病之间存在显著的相互关系。这种相互关系源于共享的机制驱动因素和对血管活性治疗干预的共同反应潜力。利用这些相互关系建立一个统一的血管概念框架，可以为开发预测性复合指数（以指导预防性干预）和统一的血管复合终点模型（用于未来系统性硬化症的血管活性治疗临床试验）提供信息，从而有效捕捉具有临床意义的疾病修饰。这代表了从被动管理已发生的器官损伤向主动预防重大血管并发症的范式转变。