Janus激酶抑制剂对类风湿性关节炎（RAMUS）中骨骼肌的影响：一项单臂实验医学研究

《The Lancet Rheumatology》：Skeletal muscle effects of Janus kinase inhibition in rheumatoid arthritis (RAMUS): a single-arm, experimental medicine study

类风湿关节炎患者接受托法替尼治疗后，6个月时下肢肌肉体积显著增加（242 cm3，p=0·017），血清肌酐升高可能与肌肉量增加有关，但肌肉力量和功能无显著变化。

　　### 肌肉萎缩与类风湿性关节炎的关联

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，其特征是关节滑膜的炎症反应，导致关节疼痛、肿胀和功能障碍。然而，除了关节症状外，RA还与全身性肌肉萎缩（sarcopenia）密切相关。肌肉萎缩不仅影响患者的运动能力，还可能增加跌倒、骨折和身体功能障碍的风险。这一现象的机制尚不完全清楚，但研究普遍认为，慢性炎症是导致肌肉质量和力量下降的重要因素。

在RA患者中，炎症状态会引发一系列病理生理变化，包括肌肉蛋白分解增加、肌肉细胞功能受损以及肌肉再生能力减弱。这些变化可能导致肌肉体积减少和肌肉力量下降。因此，RA的治疗不仅要缓解关节炎症，还应考虑对肌肉健康的影响。近年来，随着对RA病理机制的深入研究，越来越多的证据表明，某些药物可能具有保护肌肉的功能，从而改善患者的总体健康状况。

### JAK抑制剂与肌肉健康

JAK（Janus Kinase）抑制剂是一类新型的抗炎药物，已被广泛用于治疗多种自身免疫性疾病，包括RA、银屑病关节炎、特应性皮炎和炎症性肠病。其中，托法替布（tofacitinib）是首个被批准用于RA治疗的JAK抑制剂。研究表明，托法替布在RA患者中可以引起血清肌酐浓度的轻微升高，但并未明确显示出肾毒性。这一现象引发了科学界对其是否具有保护肌肉功能的进一步探索。

此前的临床试验和真实世界数据表明，托法替布在RA患者中对血清肌酐的影响可能与肌肉质量的增加有关。例如，有研究发现，在RA患者中，炎症程度越高的个体，其血清肌酐浓度升高越显著。这表明，肌酐的升高可能反映了肌肉质量的变化，而非单纯由肾功能下降引起。然而，这一假设尚未得到充分验证，因此需要更多的研究来探讨托法替布对肌肉健康的具体影响。

### RAMUS研究的设计与实施

RAMUS研究是一项前瞻性、单臂、单中心、概念验证的临床试验，旨在评估托法替布对RA患者肌肉体积、力量和功能的影响。研究在英国纽卡斯尔的Freeman医院进行，招募了15名符合特定纳入标准的RA患者。纳入标准包括：年龄大于18岁、符合2010年ACR-EULAR分类标准、未接受过JAK抑制剂治疗、在基线检查前至少4周未使用系统性糖皮质激素、血清肌酐水平不超过正常上限的1.5倍。

研究过程中，参与者在基线、1个月和6个月时提供了血液样本，并在基线和6个月时进行了股四头肌活检。这些样本用于评估肌肉体积、力量和功能的变化。研究的主要终点是6个月后下肢肌肉体积的变化，使用定量磁共振成像（quantitative MRI）进行评估。次要终点包括血清肌酐、附肢瘦体重指数（appendicular lean mass index）、肌肉力量、肌肉功能和疾病活动（DAS28-CRP评分）等。

### 研究的主要发现

在RAMUS研究中，经过6个月的托法替布治疗，下肢肌肉体积显著增加，平均增加了242 cm3（95% CI 44–441），相当于总体肌肉体积的4%。其中，大腿肌肉体积增加了200 cm3（5%），而小腿肌肉体积的变化则不显著。这一结果表明，托法替布可能对下肢肌肉的生长具有一定的促进作用，尤其是在大腿区域。

此外，研究还发现，血清肌酐浓度在6个月后显著升高，这可能与肌肉体积的增加有关。然而，这一变化并未伴随肾功能的明显下降，表明肌酐的升高可能反映了肌肉质量的变化，而非单纯的肾功能异常。同时，研究未观察到附肢瘦体重指数、肌肉力量或肌肉功能的显著变化，这可能与研究设计或样本量有关。

### 基因表达的变化

为了进一步探讨托法替布对肌肉健康的影响，RAMUS研究还分析了股四头肌组织的基因表达变化。结果显示，6个月后共有80个基因的表达发生了显著变化，其中44个基因被上调，36个基因被下调。这些基因的变化与某些与肌肉萎缩相关的生物学过程有关，例如细胞外基质（extracellular matrix）和血管生成（angiogenesis）途径的富集。这一发现可能表明，托法替布通过影响这些关键通路，促进了肌肉的生长和修复。

此外，研究还发现，一些与干扰素（interferon）相关的基因表达发生了显著变化。这些基因的表达变化与肌肉体积的变化呈负相关，提示干扰素信号通路的抑制可能在托法替布促进肌肉健康的过程中发挥了重要作用。干扰素在炎症反应中起着关键作用，其信号通路的抑制可能有助于减少肌肉蛋白的分解，从而改善肌肉质量。

### 研究的意义与局限性

RAMUS研究是首次使用定量磁共振成像技术评估JAK抑制剂对RA患者肌肉体积的影响，这为未来的相关研究提供了重要的方法学参考。此外，研究还发现，血清肌酐的变化可能不仅仅是由于肾功能的变化，而是与肌肉体积的增加有关。这一发现为理解托法替布对肌肉健康的影响提供了新的视角。

然而，RAMUS研究也存在一些局限性。首先，由于是一项单臂研究，无法确定肌肉体积的增加是否确实是由托法替布引起的，还是由于其他因素。其次，样本量较小，缺乏对照组，这限制了研究结果的普遍适用性。此外，研究中发现的肌肉力量和功能的变化并不显著，这可能与RA患者的高关节肿胀计数（tender joint count）有关，这些因素可能影响了肌肉力量的测量。

### 未来研究方向

尽管RAMUS研究提供了初步证据，表明托法替布可能对RA患者的肌肉健康有益，但还需要更大规模的随机对照试验来验证这些发现，并进一步探讨其功能意义。此外，研究中使用的自我报告的体力活动量表（RAPA问卷）虽然是一种有效的工具，但未来研究可能需要更精确的量化方法，如步数计数和可穿戴设备监测，以更好地评估患者的体力活动水平。

同时，研究中未包括营养评估，但没有证据表明参与者在研究期间有显著的饮食变化。这可能意味着，肌肉体积的变化更多地与药物治疗有关，而非饮食因素。此外，研究中使用了质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy）来测量肌肉中的总肌酸浓度，但由于技术问题，如磁体校准和水分抑制，导致数据质量不足，这可能影响对肌肉代谢变化的准确评估。

### 结论

RAMUS研究的结果表明，托法替布可能在一定程度上改善RA患者的肌肉体积，尤其是在大腿区域。这一发现为JAK抑制剂在RA治疗中的潜在肌肉保护作用提供了支持。然而，由于研究的局限性，需要更多的研究来验证这些发现，并探讨其机制。未来的研究应考虑使用更大的样本量、对照组和更精确的评估方法，以全面了解托法替布对肌肉健康的影响。此外，进一步的研究还应关注JAK抑制剂在其他炎症性疾病的肌肉保护作用，以及其在年龄相关肌肉萎缩中的潜在应用。